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公開番号2025120500
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-15
出願番号2025102054,2024111131
出願日2025-06-18,2018-12-06
発明の名称アルツハイマー病についての同調させた細胞周期遺伝子発現試験および関連治療法
出願人ニューロジーエックスエルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12Q 1/6869 20180101AFI20250807BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】アルツハイマー病についての同調させた細胞周期遺伝子発現試験および関連治療法を提供する。
【解決手段】本発明は、ヒト被験体がアルツハイマー病(「AD」)または非アルツハイマー型認知症(「非ADD」)に罹患していると疑われる場合、その被験体がADに罹患しているかまたは非ADDに罹患しているかを決定するための正確な遺伝子ベースの方法を提供する。本主題の方法は、少なくとも部分的に、患者の適切な細胞集団を同調させ、次いで、AD細胞と非ADD細胞との間で差次的に発現する遺伝子の発現レベルを測定することが、その患者を、ADまたは非ADDのいずれかを有すると正確に診断することを可能にするという驚くべき発見に基づく。本発明はまた、ある種の遺伝子発現を変更する薬剤を使用して、ADを処置するための方法を提供する。
【選択図】図8
特許請求の範囲【請求項１】
図面に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１７年１２月８日出願の米国仮特許出願第６２／５９６，５８８号（その内容は本明細書に参考として援用される）の利益を主張する。
続きを表示（約 7,200 文字）【０００２】
本出願全体を通じて、種々の刊行物が引用される。これら刊行物の開示は、本発明が属する分野の技術水準をより十分に記載するために、本出願に援用される。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
アルツハイマー病（「ＡＤ」）は、長い間、正確な診断法、および治療法を開発するかなりの努力の対象であった。これらの努力にも拘わらず、ＡＤを正確に診断し、ＡＤを非アルツハイマー型認知症（「非ＡＤＤ」）から区別する方法の未だ満たされていないニーズが存在する。また、ＡＤを処置する有効な方法の未だ満たされていないニーズが存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
本発明は、ヒト被験体がＡＤまたは非ＡＤＤに罹患していると疑われる場合、上記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）上記被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程；および
（ｂ）得られた上記同調させた細胞集団において、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ＡＤＤに罹患している、方法を提供する。
【０００５】
本発明はまた、ヒト被験体がＡＤまたは非ＡＤＤに罹患していると疑われる場合、上記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）上記被験体に由来する培養した皮膚細胞の線維芽細胞の集団を同調させる工程であって、ここで上記同調させる工程は、上記線維芽細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた上記オーバーコンフルエントな線維芽細胞を飢餓状態にすることを含む工程；ならびに
（ｂ）得られた上記同調させた線維芽細胞集団において、以下の遺伝子：ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのＲＮＡ転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ＡＤＤに罹患している、方法を提供する。
【０００６】
本発明は、ヒト被験体がＡＤまたは非ＡＤＤに罹患していると疑われる場合、上記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）上記被験体に由来する培養した不死化したＢリンパ球の集団を同調させる工程であって、ここで上記同調させる工程は、上記リンパ球をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた上記オーバーコンフルエントなリンパ球を飢餓状態にすることを含む工程；ならびに
（ｂ）得られた上記同調させたリンパ球集団において、以下の遺伝子：ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのＲＮＡ転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体はＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における上記遺伝子の発現レベルと一致する場合、上記被験体は非ＡＤＤに罹患している、方法をさらに提供する。
【０００７】
本発明は、アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、上記被験体に、治療上有効な量の、発現レベルがアルツハイマー病と相関する１種またはこれより多くの遺伝子の発現レベルに都合良く影響を及ぼすことが公知の薬剤を投与することを含む、方法をさらに提供する。
【０００８】
最後に、本発明は、アルツハイマー病に罹患しているヒト被験体を処置するための方法であって、上記被験体に、治療上有効な量のカルフィルゾミブ、ボルテゾミブ、ブメタニド、フロセミドまたはトラセミドを投与することを含む、方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
ヒト被験体がアルツハイマー病（「ＡＤ」）または非アルツハイマー型認知症（非ＡＤＤ））に罹患していると疑われる場合に、前記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）前記被験体に由来する適切な細胞の集団を同調させる工程；および
（ｂ）得られた前記同調させた細胞集団において、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知の遺伝子の発現レベルを測定する工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体はＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞におけるその遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体は非ＡＤＤに罹患している、
方法。
（項目２）
前記被験体に由来する前記適切な細胞は、培養した皮膚細胞の線維芽細胞である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体に由来する前記適切な細胞は、培養したＢリンパ球である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記Ｂリンパ球は、不死化されている、項目３に記載の方法。
（項目５）
適切な細胞の前記集団を同調させる工程は、前記細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントな細胞を飢餓状態にすることを含む、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記遺伝子は、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも５０％差次的に発現することが公知である、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記遺伝子は、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも１００％差次的に発現することが公知である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記遺伝子は、ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
工程（ｂ）は、複数の遺伝子の発現レベルを測定する工程を包含し、各遺伝子は、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で差次的に発現することが公知である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記複数の遺伝子は、少なくとも２種の遺伝子、少なくとも５種の遺伝子、少なくとも２０種の遺伝子、少なくとも１００種の遺伝子、および少なくとも１，０００種の遺伝子からなる群より選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記複数の遺伝子の各遺伝子は、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも５０％差次的に発現することが公知である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記複数の遺伝子の各遺伝子は、ＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞と非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞との間で少なくとも１００％差次的に発現することが公知である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記複数の遺伝子は、ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０からなる群より選択される２種またはこれより多くの遺伝子を含む、項目９に記載の方法。
（項目１４）
遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのその遺伝子のＲＮＡ転写物の数を測定することを含む、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ヒト被験体がアルツハイマー病（「ＡＤ」）または非アルツハイマー型認知症（「非ＡＤＤ」）に罹患していると疑われている場合に、前記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）前記被験体に由来する培養した皮膚細胞の線維芽細胞の集団を同調させる工程であって、ここで前記同調させる工程は、前記線維芽細胞をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントな線維芽細胞を飢餓状態にすることを含む工程；ならびに
（ｂ）得られた前記同調させた線維芽細胞集団において、以下の遺伝子：ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのＲＮＡ転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体がＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体が非ＡＤＤに罹患している、
方法。
（項目１６）
ヒト被験体がアルツハイマー病（「ＡＤ」）または非アルツハイマー型認知症（「非ＡＤＤ」）に罹患していると疑われている場合に、前記被験体がＡＤに罹患しているかまたは非ＡＤＤに罹患しているかを決定するための方法であって、
（ａ）前記被験体に由来する培養した不死化したＢリンパ球の集団を同調させる工程であって、ここで前記同調させる工程は、前記リンパ球をオーバーコンフルエントになるまで培養し、次いで、得られた前記オーバーコンフルエントなリンパ球を飢餓状態にすることを含む工程；ならびに
（ｂ）得られた前記同調させたリンパ球集団において、以下の遺伝子：ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０の各々の発現レベルを測定する工程であって、ここで各遺伝子の発現レベルを測定する工程は、全転写物の数あたりのそのＲＮＡ転写物の数を測定することを含む工程、
を包含し、それによって、（ｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルがＡＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合に、前記被験体はＡＤに罹患している、および（ｉｉ）工程（ｂ）において測定した発現レベルが非ＡＤＤ患者に由来する対応する同調させた細胞における前記遺伝子の発現レベルと一致する場合、前記被験体が非ＡＤＤに罹患している、
方法。
（項目１７）
アルツハイマー病に罹患したヒト被験体を処置するための方法であって、前記被験体に、治療上有効な量の、発現レベルがアルツハイマー病と相関する１種またはこれより多くの遺伝子の発現レベルに都合良く影響を及ぼすことが公知の薬剤を投与することを含む方法。
（項目１８）
前記遺伝子は、ＡＣ００４０５７．１、ＡＣ０９２６５１．１、ＡＣＰ６、ＡＤＡＭ２０、ＡＳＸＬ２、Ｃ２ＣＤ５、ＣＡＲＮＳ１、ＦＡＭ１４９Ｂ１、ＧＬＩＳ３－ＡＳ１、ＩＬ１８Ｒ１、ＬＩＮＣ０１３９３、ＬＺＩＣ、ＭＡＰ１ＬＣ３Ｂ２、ＮＨＬＨ１、ＮＯＲＡＤ、ＮＰＰＡ－ＡＳ１＿３、ＯＳＭＲ－ＡＳ１、ＰＡＮ３、ＰＨＢＰ８、ＰＳＭＢ９、ＲＡＢ３ＩＰ、ＲＤＨ１６、ＲＦＥＳＤＰ１、ＲＰＬ５、ＳＣＧ２、ＳＤＨＤ、ＳＨＩＳＡ５、ＳＬＣ４５Ａ３、ＳＮＨＧ１４、ＴＴＣ２６、ＵＲＢ２、ＵＳＭＧ５、ＷＡＳＦ２、ＺＣＷＰＷ２、ＺＮＦ４４４、およびＺＮＦ７０からなる群より選択される、項目１７に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
この図は、第１の研究（「研究１」）に基づいて、ＡＤ群と非ＡＤＤ群とを比較する場合の統計的に有意な遺伝子を示す。研究１から、０．１未満のＰ値に関しては２１０３種の統計的に有意な遺伝子が；０．０５未満のＰ値に関しては１０９９種の統計的に有意な遺伝子が；０．０１未満のＰ値に関しては２８５種の統計的に有意な遺伝子が；および０．００１未満またはこれに等しいＰ値に関しては６種の統計的に有意な遺伝子が存在することが明らかになった。
【００１０】
この図は、研究１に基づいて、６つのＡＤ症例および２つの非ＡＤＤ症例に関して上位６種の統計的に有意な遺伝子（Ｐ≦０．００１）を示す。四角は、ＡＤ集団を表す一方で、丸は、非ＡＤＤ集団を表す。
（【００１１】以降は省略されています）

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