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公開番号2025124799
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-26
出願番号2025091774,2021540306
出願日2025-06-02,2020-01-14
発明の名称細胞内部移行をモジュレートするための組成物および方法
出願人ザリージェンツオブザユニバーシティオブカリフォルニア,The Regents of the University of California
代理人個人,個人
主分類C12N 15/13 20060101AFI20250819BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】細胞内部移行をモジュレートするための組成物および方法の提供。
【解決手段】細胞表面分子の内部移行特性をモジュレートするため、たとえば、非内部移行型の細胞表面抗原を内部移行型のものに変換するため、およびその逆を行うための組成物および方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、それぞれが、ガイド抗原に特異的な抗原結合性部分およびエフェクター抗原に特異的な別の抗原結合性部分を含む、操作された抗体が提供され、ここで、操作された抗体またはその機能性断片の内部移行特性は、ガイド抗原のエフェクター抗原に対する相対表面密度比によって決定される。また、組換え細胞、そのような操作された抗体をコードする組換え核酸、ならびにそれを含む医薬組成物も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する記述
本発明は、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｓｏｆＨｅａｌｔｈによって授与された助成金番号Ｒ０１ＣＡ１１８９１９、Ｒ０１ＣＡ１２９４９１、およびＲ０１ＣＡ１７１３１５のもとに、政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／７９２，３５９号に対する優先権の利益を主張し、これは、すべての図面を含め、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
【０００３】
配列表の組込み
本出願は、電子形式の配列表とともに提出されている。配列表は、２０１９年１２月２３日に作成された「ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿０４８５３６－６２８００１ＷＯ．ｔｘｔ」という名称のファイルとして提供され、これは、サイズがおよそ１２４ＫＢである。電子形式の配列表内の情報は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００４】
分野
本出願の態様は、細胞生物学および免疫学の分野に関する。より具体的には、たとえば、非内部移行型の細胞型選択的表面抗原を内部移行型のものに変換して、およびその逆を行って、細胞型特異的内部移行をモジュレートおよび／または増幅させる、操作された抗体が、本明細書において提供される。本開示はまた、そのような操作された抗体を産生するのに有用な組成物および方法、ならびに健康上の障害または疾患、たとえば、固形腫瘍および造血系悪性腫瘍を含む、がんと関連する疾患の処置のための方法も提供する。
【背景技術】
【０００５】
背景
疾患、障害、または健康状態の処置のための治療用タンパク質を含む生物医薬または医薬組成物の使用は、いくつかの製薬企業およびバイオテクノロジー企業の中核的な戦略である。たとえば、がん免疫療法において、特異的がん性細胞を標的として、その増殖を防止しかつ／またはそれを殺滅することができる抗体および抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の開発は、既存の処置戦略を補うための有望な治療的アプローチとして出現してきた。
【０００６】
特に、モノクローナル抗体の高い特異性は、標的化療法の開発に利用されることが多い。理想的には、強力な細胞傷害剤を細胞型特異的抗体に結合させることにより、細胞傷害剤を標的細胞へと向かわせ、標的組織に優先的に蓄積させることができる。標的化療法の別の例には、いくつかの臨床研究において有望な有効性を示している抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）が含まれる。
【０００７】
概念としては単純であるが、治療用抗体およびＡＤＣにおける標的の選択は、いわゆる腫瘍特異的抗原を発見することがまれであり、さらにはまた治療標的化に所望される特性を有する腫瘍特異的抗原、すなわち、がん細胞によって高レベルで均一に発現され、効率的に内部移行するものを発見することがさらにまれであるという知見により、妨げられている。加えて、形質膜を通る移動は、巨大分子の細胞送達の主要な制限ステップである。したがって、治療薬の細胞内移行に依拠する治療法の有効性は、標的細胞の表面上の標的の品質、およびその標的と複合体を形成した表面結合治療薬の細胞内部移行の速度の両方に依存する。加えて、内部移行型治療用抗体は、効率的な細胞内ペイロード送達および腫瘍殺滅を達成することを所望されることが多いが、この要件は、ある特定の薬物、たとえば、細胞膜にわたって拡散し、バイスタンダー効果を引き起こし得るモノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）については絶対ではない。一部の場合では、細胞内ペイロード送達が要求される標的化療法において、多くの腫瘍抗原は、高度に発現されるが、内部移行は十分ではない。他の場合では、受容体の形質膜から細胞の内部への移動をもたらす受容体に媒介されるエンドサイトーシスプロセスである受容体内部移行もまた、シグナル伝達経路を遮断し、脱感作をもたらすために使用されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、疾患、障害、または健康状態、たとえば、炎症性疾患、免疫疾患、およびがんなどの処置のための新しいアプローチおよび組成物が、現在進行形で必要とされている。具体的には、治療用抗体およびＡＤＣの内部移行特性を改善することによって、疾患、障害、または健康状態を処置する、より有効な組成物および方法に対する必要性が、当該技術分野に存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この節は、本開示の一般的な概要を提供するものであり、その完全な範囲またはその特性のすべてを包括するものではない。
【００１０】
本開示は、ガイド－エフェクター二重特異性抗体設計による細胞型選択的抗体内部移行の操作のための組成物および方法に関する。具体的には、同じ細胞の表面上に発現される「ガイド抗原」および「エフェクター抗原」と称される抗原対に同時に結合することができる、操作された抗体が、本明細書において提供される。操作された抗体が同時に結合すると、ガイド抗原は、エフェクター抗原の細胞表面動態および／またはシグナル伝達機能に影響を及ぼし得る。一部の特定の設計では、エフェクター抗原は、標的シグナル伝達経路と関連する抗原であり、ガイド抗原は、エフェクター機能を目的の細胞へと方向づけ直し、それを増強させるための細胞型特異性を提供する。たとえば、（ｉ）非内部移行型エフェクター抗原および（ｉｉ）内部移行型ガイド抗原に結合することができるガイド－エフェクター二重特異性抗体設計を使用することによって、非内部移行型エフェクター抗原を、内部移行型エフェクター抗原に変換することができる。同様に、（ｉ）内部移行型エフェクター抗原および（ｉｉ）非内部移行型ガイド抗原に結合することができるガイド－エフェクター二重特異性抗体設計を使用することによって、内部移行型エフェクター抗原を、非内部移行型エフェクター抗原に変換することができる。以下により詳細に記載されるように、内部移行のモジュレーションは、一部の場合では、細胞内ペイロード送達および受容体シグナル伝達に直接的に影響を及ぼす。また、組換え細胞、そのような操作された抗体をコードする組換え核酸、ならびにそれを含む医薬組成物も提供される。本開示はまた、そのような操作された抗体を使用することによって、細胞または対象において細胞内部移行をモジュレートするのに有用な組成物および方法、ならびに対象において細胞型選択的シグナル伝達をモジュレートするためおよび／または健康上の障害および疾患、たとえば、固形腫瘍および造血系悪性腫瘍を含む、がんと関連する疾患の処置のための方法も提供する。
（【００１１】以降は省略されています）

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