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公開番号2025134705
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025085318,2022525535
出願日2025-05-22,2020-10-30
発明の名称抗CD19抗体及びガンマデルタT細胞を含む抗腫瘍併用療法
出願人インサイト・コーポレイション,INCYTE CORPORATION
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250909BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】CD19発現腫瘍を含む多くの種類のがんを治療するための改善された方法または治療薬を提供する。
【解決手段】血液癌の治療に使用するための抗CD19抗体を含む組成物であって、前記抗CD19抗体がγδT細胞と組み合わせて投与される、前記組成物とする。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
血液癌の治療に使用するための抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントがγδＴ細胞と組み合わせて投与される、前記抗ＣＤ１９抗体または抗体フラグメント。
続きを表示（約 1,900 文字）【請求項２】
請求項１に記載の使用のための請求項１に記載の前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、γδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記γδＴ細胞が濃縮されたγδＴ細胞集団を含む、前記抗ＣＤ１９抗体または抗体フラグメント。
【請求項３】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、γδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記γδＴ細胞が、操作されていないか、または操作されたγδＴ細胞及び／またはそれらの混合物を含む、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項４】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、γδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記γδＴ細胞が、がんの治療における使用のために末梢血、腫瘍組織または非造血組織から単離される、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項５】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、γδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記γδＴ細胞が、末梢血から単離され、ＩＬ－２及びＺＯＬの存在下において培養された、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項６】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、γδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記γδＴ細胞が、血液由来Ｖγ９Ｖδ２Ｔ細胞である、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項７】
血液癌の治療における使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記血液癌が慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）であり、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、先行請求項のいずれか１項に記載のγδＴ細胞と組み合わせて投与される、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項８】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、先行請求項のいずれか１項に記載のγδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記抗ＣＤ１９に特異的な抗体またはその抗体フラグメント及び前記γδＴ細胞が、別個の方法で投与される、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項９】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための先行請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、先行請求項のいずれか１項に記載のγδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記抗ＣＤ１９に特異的な抗体またはその抗体フラグメント及び前記γδＴ細胞が、同時の方法で投与される、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
【請求項１０】
先行請求項のいずれか１項に記載の使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントであって、前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントが、先行請求項のいずれか１項に記載のγδＴ細胞と組み合わせて投与され、前記抗ＣＤ１９抗体または抗体フラグメントが、配列ＳＹＶＭＨ（配列番号１）を含むＨＣＤＲ１領域、配列ＮＰＹＮＤＧ（配列番号２）を含むＨＣＤＲ２領域、及び配列ＧＴＹＹＹＧＴＲＶＦＤＹ（配列番号３）を含むＨＣＤＲ３領域を含む重鎖可変領域、ならびに配列ＲＳＳＫＳＬＱＮＶＮＧＮＴＹＬＹ（配列番号４）を含むＬＣＤＲ１領域、配列ＲＭＳＮＬＮＳ（配列番号５）を含むＬＣＤＲ２領域、及び配列ＭＱＨＬＥＹＰＩＴ（配列番号６）を含むＬＣＤＲ３領域を含む軽鎖可変領域、を含む前記抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、白血病またはリンパ腫の治療に使用するための、抗ＣＤ１９抗体またはその抗体フラグメントとガンマデルタＴ細胞（γδＴ細胞）とを含む併用療法に関する。
続きを表示（約 2,200 文字）【背景技術】
【０００２】
ＣＤ１９は、２つの細胞外免疫グロブリン様ドメイン及び広範な細胞質尾部を含む免疫グロブリンスーパーファミリーの９５ｋＤａ膜貫通糖タンパク質である。このタンパク質は汎Ｂリンパ球表面受容体であり、プレＢ細胞の発達以降の初期段階から形質細胞への最終分化中にダウンレギュレーションされるまで遍在的に発現される。これはＢリンパ球系統に特異的であり、一部の濾胞樹状細胞を除いて、造血幹細胞及び他の免疫細胞では発現されない。ＣＤ１９は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達の正の調節因子として機能し、Ｂ細胞の活性化及び増殖、ならびに体液性免疫応答の発生に重要である。これは、ＣＤ２１及びＣＤ８１と連携して共刺激分子として機能し、Ｔ細胞依存性抗原に対するＢ細胞の応答に重要である。ＣＤ１９の細胞質尾部は、タンパク質チロシンキナーゼのｓｒｃファミリーを介して下流のシグナル伝達経路を誘発するチロシンキナーゼのファミリーと物理的に関連している。ＣＤ１９は、ほぼ全ての慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ならびに急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び有毛細胞白血病（ＨＣＬ）を含む多くの他の異なる種類の白血病で高度に発現されるので、リンパ起源のがんの魅力的な標的である。
【０００３】
タファシタマブ（旧名：ＭＯＲ００２０８及びＸｍＡｂ（登録商標）５５７４）は、Ｂ細胞受容体シグナル伝達に関与する膜貫通タンパク質である抗原ＣＤ１９を標的とするヒト化モノクローナル抗体である。タファシタマブは、ＩｇＧＦｃ領域で操作され、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を増強し、これにより、腫瘍細胞を殺すための重要な機構が改善され、従来の抗体、すなわち非増強抗体と比較して有効性が向上する可能性がもたらされる。タファシタマブは、ＣＬＬ、ＡＬＬ、及びＮＨＬなどのいくつかの臨床試験で研究されているか、現在研究されている。これらの試験のいくつかでは、タファシタマブはイデラリシブ、レナリドマイド、またはベネトクラクスと組み合わせて使用される。
【０００４】
近年いくつかの抗がん剤が発見及び開発されているにもかかわらず、ＣＤ１９発現腫瘍を含む多くの種類のがんの予後不良のせいで、このような種類のがんを治療するための改善された方法または治療薬が依然として必要である。したがって、本発明者らは、γδＴ細胞及びＣＤ１９に特異的な抗体または抗体のフラグメントの併用投与が、Ｂ細胞由来の悪性リンパ腫の治療に対して優れた効果を有することを確認し、本発明を完成するに至った。
【発明の概要】
【０００５】
本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体または抗体フラグメント及びγδＴ細胞を含む、がんの治療に使用するための新規の組み合わせを提供する。
【０００６】
１９８０年代に発見されて以来、それと同時にγδＴ細胞は感染症及びがんなどの悪性腫瘍に重要な役割を果たしていることが認められている。活性化されたγδＴ細胞は、標的細胞に存在する主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子とは無関係に、強力な細胞毒性及び広範な腫瘍認識能力を備えている。さらに、γδＴ細胞は、抗体依存性細胞介在性傷害（ＡＤＣＣ）の強力な媒介因子であることが示された。今日の時点で、γδＴ細胞の抗腫瘍効果は、抗ＣＤ２０抗体によって実質的に増強できることが示された（Ｔｏｋｕｙａｍａｅｔａｌ．２００８；Ｈｏｅｒｅｓｅｔａｌ．２０１８）。さらに、Ｆｃ増強抗ＣＤ２０抗体オビヌツズマブは、γδＴ細胞と組み合わせると、リツキシマブのような非Ｆｃ増強抗体と比較して腫瘍細胞死滅の増加を示す。
【０００７】
しかし、γδＴ細胞の存在下でのＣＤ２０以外の表面抗原に特異的な抗体の腫瘍細胞殺傷活性はまだ評価されていない。したがって、本開示の目的は、抗体及びγδＴ細胞を含む代替の併用療法を提供することである。
【０００８】
上記の目的を達成するために、本開示は、ＣＤ１９に特異的な抗体または抗体フラグメント及びγδＴ細胞を含む、がんの治療に使用するための組み合わせを提供する。
【０００９】
本開示において、本発明者らは、γδＴ細胞をＣＤ１９標的化抗体タファシタマブ（Ｆｃ増強）及びＸｍａｂ５６０３（非Ｆｃ増強）と組み合わせ、患者由来のＣＬＬ、ＭＣＬ及びＢ－ＡＬＬ試料、ならびにさまざまなリンパ腫及び白血病細胞株におけるそれらの抗腫瘍活性をＡＤＣＣアッセイにおいて評価した。全体として、γδＴ細胞をＦｃ増強抗ＣＤ１９抗体タファシタマブと組み合わせた場合、Ｆｃ増強されていないＸｍａｂ５６０３または陰性対照ＩｇＧ１抗体と比較して、細胞溶解速度の増加が観察された。
【００１０】
要約すると、γδＴ細胞は、この研究でＦｃ増強ＣＤ１９標的抗体タファシタマブについて実証されたとおり抗体ベースの腫瘍治療において潜在的なエフェクター細胞集団であることが示されている。タファシタマブは、いくつかのリンパ腫及び白血病細胞株、ならびに初代患者由来のＣＬＬ、ＭＣＬ及びＢＡＬＬ細胞に対してγδＴ細胞によって媒介される強力な抗腫瘍活性を示し、リンパ腫及び白血病治療のための有望なアプローチを保持し得る。
（【００１１】以降は省略されています）

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