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公開番号2025087854
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-06-10
出願番号2025036248,2023136193
出願日2025-03-07,2008-05-14
発明の名称好酸球レベルを低下させる方法
出願人アストラゼネカ・アクチエボラーグ,ASTRAZENECA AKTIEBOLAG,協和キリン株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 45/00 20060101AFI20250603BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】好酸球介在疾患および障害に対する安全および効果的な治療を提供する。
【解決手段】ヒト被験体で好酸球の数を減少させる方法であって、(a)IL-5Rに特異的に結合する領域および(b)免疫グロブリンFc領域を含むIL-5R結合分子を該被験体に投与することを含む方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト被験体で好酸球の数を減少させる方法であって、(a)IL-5Rに特異的に結合する領域および(b)免疫グロブリンFc領域を含むIL-5R結合分子を該被験体に投与することを含む方法。
続きを表示（約 500 文字）【請求項２】
前記IL-5R結合分子が抗体である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗体がキメラ抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記抗体がヒト化抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記抗体がヒト抗体である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記IL-5Rに特異的に結合する領域がIL-5、またはその断片、置換体、もしくは誘導体のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記IL-5Rに特異的に結合する領域がIL-5の非機能的な変異体を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記IL-5R結合分子がIL-5Rα鎖に特異的に結合する、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記免疫グロブリンFc領域がエフェクター機能を増大するように改変されている、請求項１に記載の方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト被験体で好酸球レベルを低下させる方法に関する。
続きを表示（約 3,300 文字）【背景技術】
【０００２】
好酸球は、アレルギー性疾患を含む様々な疾患に結びつけられており、慢性の気管支喘息およびアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患の罹患の発生に重要な役割を果たすと考えられている[Adv. Immunol., 39, 177(1986)、Immunol. Today, 13, 501(1992)]。上記疾患に加えて、好酸球はまた、過好酸球増加症、好酸球性胃腸炎(eosinophilic enterogastritis)、好酸球性白血病、好酸球性肉芽腫および木村病などの、一般に好酸球増加症状群(HES)といわれる疾患に関連付けられている[Ann. Intern. Med., 97, 78(1982)]。
【０００３】
好酸球性肉芽腫は、溶骨性および局所的である非腫瘍性の突発性の病変であり、明らかに組織の過好酸球増加症と関連していることが知られている[U.S. Armed Forces Med. J., 2, 1085(1951)]。日本での骨腫瘍患者の登録によれば(1972-1984)、404人の骨腫瘍患者のうち379人(93.8％)が、好酸球性肉芽腫を患っていた。初期の好酸球性肉芽腫は、主に好酸球および組織球を含み、進行期の肉芽腫は、線維症を含み、または肺線維症に進行し得る。したがって、アレルギーなどの炎症性疾患に加えて、好酸球は他の様々な疾患を引き起こす恐れがある。
【０００４】
サイトカインファミリーのメンバーである、インターロイキン-5(以下IL-5という)、インターロイキン-3(以下IL-3という)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(以下GM-CSFという)は、好酸球の分化、増殖および活性化の調節に関与している。これらのサイトカインのうち、IL-5は、好酸球に特異的に作用しかつ終末分化を特異的に誘導することが知られている[Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85, 2288(1988)]。
【０００５】
インビトロで、IL-3および/またはGM-CSFは、好酸球を活性化し、またはそれらの生存を延長させることができる[J. Clin. Invest., 81, 1986(1988)]。さらに、IL-3および/またはGM-CSFはまた、骨髄幹細胞からの未成熟な好酸球の誘導に主に作用する[Blood, 76, 1956(1990)]。その上、エオタキシンおよびRANTES(regulated on activation of normal T-cell expressed and secreted)などのケモカインは、炎症部位への好酸球の走化性を誘導する[Clin. Exp. Allergy, 26, 1005(1996)]。幹細胞因子(以下SCFという)は、アレルギー性気管支炎での好酸球の蓄積に関与している。IL-5に加えて、好酸球の機能に影響する多くの因子がある。
【０００６】
好酸球は、正密度の(normodense)好酸球および低密度の好酸球のサブグループに分けられる。好酸球は、活性化を受けて低密度の好酸球になることが示されている[Immunology, 47, 531(1982)]。低密度の好酸球はまた、活性化した好酸球ともいわれる。HES患者の末梢血の好酸球で、定量的な変化に加えて定性的な変化が起こっているということが報告されている[Clin. Exp. Immunol., 24, 423(1976)]。活性化した好酸球は、HES症状の重症度に結びつけられている[Am. J. Cardiol., 52, 321(1983)]。HES患者以外に、活性化した好酸球はまた、末梢血、および気管支喘息を伴う患者の気管支肺胞洗浄液(BALF)で見つかっている[Am. Rev. Respir. Dis, 132, 981(1985)]。サイトカインのものなどの様々な受容体が、活性化した好酸球(低密度の好酸球)で発現している[J. Immunol., 142, 4416(1989)]。正密度の好酸球と比べて、これらの低密度の好酸球は、IL-5に対して高い感受性を示す[Clin. Exp. Immunol., 85, 312(1991);J. Exp. Med., 172, 1347(1990)]。
【０００７】
上述した活性化した好酸球はまた、好酸球の分化および増殖を誘導するサイトカインなしにインビトロで生存することが知られている[J. Exp. Med., 170, 343(1989)]。このように、活性化した好酸球の特性は、肺胞などの組織に浸潤する好酸球のものと似ている[Int. Arch. Allergy Immunol., 120, 91(1999)]。なぜ活性化した好酸球がサイトカイン非依存性になるのかについての詳細な説明は未知のままであるが、しかしながら、それらの脱顆粒および延長された生存は、IL-5以外の様々な生命の機能的な分子により誘導されるようである。
【０００８】
好酸球の分化または増殖に関与するサイトカインまたはケモカインの阻害活性を有する物質は、好酸球の機能を阻害する物質であると考えられている。しかしながら、多くの場合これらの物質は、活性化されかつ炎症領域に浸潤しているサイトカイン非依存性の好酸球には作用しない。したがって、好酸球特異的阻害および活性化した好酸球の細胞死の誘導が、任意の好酸球の機能を阻害するのに必要である。しかしながら、今までのところ、活性化した好酸球のアポトーシスを誘導することが知られている抗炎症剤はない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Adv. Immunol., 39, 177(1986)、Immunol. Today, 13, 501(1992)
Ann. Intern. Med., 97, 78(1982)
U.S. Armed Forces Med. J., 2, 1085(1951)
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 85, 2288(1988)
J. Clin. Invest., 81, 1986(1988)
Blood, 76, 1956(1990)
Clin. Exp. Allergy, 26, 1005(1996)
Immunology, 47, 531(1982)
Clin. Exp. Immunol., 24, 423(1976)
Am. J. Cardiol., 52, 321(1983)
Am. Rev. Respir. Dis, 132, 981(1985)
J. Immunol., 142, 4416(1989)
Clin. Exp. Immunol., 85, 312(1991);J. Exp. Med., 172, 1347(1990)
J. Exp. Med., 170, 343(1989)
Int. Arch. Allergy Immunol., 120, 91(1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在、好酸球の疾患を伴う患者の治療は、ステロイドの投与からなる。しかしながら、ステロイド投与は、副作用を伴うことが多い。特に、そのような治療は、ステロイド投与を中断すると患者の病理学的状態が元の状態に戻る可能性があり、またステロイド投与の延長はステロイド耐性を誘導し得るといういくつかの他の問題を有している。したがって、好酸球介在疾患および障害に対する安全および効果的な治療の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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