特許ウォッチ

公開番号2025098209
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-01
出願番号2025054423,2023551927
出願日2025-03-27,2022-09-30
発明の名称抗体および機能性物質の位置選択的なコンジュゲートまたはその塩、ならびにその製造に用いられる抗体誘導体および化合物またはそれらの塩
出願人味の素株式会社
代理人弁理士法人秀和特許事務所
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250624BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】抗体と機能性物質との結合比率が特定の範囲に制御され、かつ所望の性質に優れた抗体および機能性物質のコンジュゲートまたはその塩を提供する。
【解決手段】下記式(I’)で表される構造単位を含む、抗体および機能性物質の位置選択的なコンジュゲートまたはその塩を提供する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025098209000144.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">87</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">153</com:WidthMeasure> </com:Image>
Dは、機能性物質を示し、rは、1.5～2.5である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（Ｉ’）：
TIFF
2025098209000141.tif
87
153
〔式中、
Ｉｇは、抗体を示し、かつ、２個の重鎖中の、Ｅｕｎｕｍｂｅｒｉｎｇに従う２４６／２４８位、２８８／２９０位、または３１７位に存在するリジン残基の側鎖中のアミノ基を介して、Ｉｇに隣接するＬ１と位置選択的に結合しており、
Ｒ
Ａ
は、バリン残基の側鎖を示し、
Ｒ
Ｂ
は、シトルリン残基、またはアラニン残基の側鎖を示し、
環Ａは、置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Ｒ
１
、およびＲ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルを示し、
Ｌ
１
がカルボニル基を有し、Ｉｇとの位置選択的な結合が、リジン残基の側鎖中のアミノ基、およびＬ
１
中のカルボニル基の結合によるアミド結合により達成される、２価の基を示し、
Ｌ
２
は、２価の基を示し、
Ｄは、機能性物質を示し、
２個の重鎖あたりの前記結合の平均比率ｒは、１．５～２．５であり、
（－Ｌ
ＨＧ
－）が、下記式（ａ１）または（ａ２）：
（ａ１）－ＣＨＲ
ＨＧ
－
（ａ２）－ＣＨＲ
ＨＧ
－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ
ＨＧ
－
〔式中、
Ｒ
ＨＧ
は、－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＯＯＨ、で表される１価の基である。〕で表される２価の基を示し、Ｒ
ＨＧ１
、およびＲ
ＨＧ２
は、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、またはベンジルオキシカルボニル基である。〕で表される構造単位を含む、位置選択的なコンジュゲートまたはその塩。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
抗体が、Ｆｃ領域タンパク質、またはＦｃ領域融合タンパク質である、請求項１に記載の位置選択的なコンジュゲートまたはその塩。
【請求項３】
下記式（ＩＩＩ’）：
TIFF
2025098209000142.tif
84
153
〔式中、
Ｒ
Ａ
は、バリン残基の側鎖を示し、
Ｒ
Ｂ
は、シトルリン残基、またはアラニン残基の側鎖を示し、
環Ａは、置換基を有していてもよいフェニレン基を示し、
Ｒ
１
、およびＲ
２
は、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルを示し、
Ｌ
１
、およびＬ
２
は、それぞれ独立して、２価の基を示し、
Ｂ
１
は、生体直交性官能基を示し、
Ｄは、機能性物質を示し、
（－Ｌ
ＨＧ
－）が、下記式（ａ１）または（ａ２）：
（ａ１）－ＣＨＲ
ＨＧ
－
（ａ２）－ＣＨＲ
ＨＧ
－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ
ＨＧ
－
〔式中、
Ｒ
ＨＧ
は、－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＯＯＨ、で表される１価の基である。〕で表される２価の基を示し、
Ｒ
ＨＧ１
、およびＲ
ＨＧ２
は、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、またはベンジルオキシカルボニル基である。〕で表される、化合物またはその塩。
【請求項４】
下記式（ＶＩＩ’）：
TIFF
2025098209000143.tif
77
153
〔式中、
Ｒ
Ａ
は、バリン残基の側鎖を示し、
Ｒ
Ｂ
は、シトルリン残基、またはアラニン残基の側鎖を示し、
環Ａは、置換基を有していてもよい２価の芳香族環基を示し、
Ｒ
１
は、水素原子、または１価の基を示し、
Ｌ
１
は、２価の基を示し、
Ｂ
１
は、生体直交性官能基を示し、
（－Ｌ
ＨＧ
－）が、下記式（ａ１）または（ａ２）：
（ａ１）－ＣＨＲ
ＨＧ
－
（ａ２）－ＣＨＲ
ＨＧ
－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨＲ
ＨＧ
－
〔式中、
Ｒ
ＨＧ
は、－ＣＨ
２
－ＣＨ
２
－ＣＯＯＨ、で表される１価の基である。〕で表される２価の基を示し、
Ｒ
ＨＧ１
、およびＲ
ＨＧ２
は、それぞれ独立して、水素原子、アシル基、またはベンジルオキシカルボニル基である。〕で表される、生体直交性官能基を有する化合物またはその塩。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗体および機能性物質の位置選択的なコンジュゲートまたはその塩、ならびにその製造に用いられる抗体誘導体および化合物またはそれらの塩などに関する。
続きを表示（約 1,600 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、抗体薬物複合体（ＡｎｔｉｂｏｄｙＤｒｕｇＣｏｎｊｕｇａｔｅ：ＡＤＣ）の研究開発が盛んに行われている。ＡＤＣはその名の通り、抗体に薬物（例、抗癌剤）をコンジュゲーションした薬剤であり、癌細胞などに対して直接的な殺細胞活性を有する。代表的なＡＤＣとしては、Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｅ社およびＲｏｃｈｅ社が共同開発したＴ－ＤＭ１（商品名：カドサイラ（登録商標））がある。
【０００３】
ＡＤＣは、抗体中に存在する特定のアミノ酸残基の側鎖中の官能基を薬物に結合することにより作製されている。ＡＤＣの作製に利用されるこのような官能基の例は、抗体中に存在するリジン残基の側鎖中のアミノ基である。抗体中のリジン基（例、２４６／２４８位、２８８／２９０位、または３１７位のリジン残基）を位置選択的に修飾する技術として、幾つかの技術が報告されている（例、特許文献１～４）。
【０００４】
ＡＤＣでは、リンカーを介して抗体および薬物が連結されている。ＡＤＣにおけるリンカーとしては、種々のものが存在する。例えば、抗癌剤として用いられるＡＤＣでは、ヒト血漿中で安定であり、かつ、癌細胞内で薬物を放出するために特定酵素で切断可能な構造を有するリンカーとして、バリン－シトルリンからなるジペプチド（Ｖａｌ－Ｃｉｔ：ＶＣ構造）を含むリンカーが存在する。このようなジペプチドを含むリンカーは、下記（Ａ）に示されるように、ヒト血漿中では安定であるものの、下記（Ｂ）に示されるように、ヒト癌細胞内のリソソーム中のカテプシン（ｃａｔｈｅｐｓｉｎ）ＢによりＶＣ構造が認識されて、シトルリンのカルボキシ末端側に存在するアミド結合が切断される。したがって、このようなジペプチドを含むリンカーを有するＡＤＣは、ヒト癌細胞内で薬物を放出して薬効を発現することができる。
【０００５】
TIFF
2025098209000002.tif
51
153
【０００６】
TIFF
2025098209000003.tif
92
153
【０００７】
しかし、上記のようなジペプチドを含むリンカーを有するＡＤＣは、マウス血漿中では不安定である（非特許文献１および２）。これは、マウス血漿中には、ＶＣ構造を認識して、シトルリンのカルボキシ末端側に存在するアミド結合を切断するカルボキシラーゼであるＣｅｓ１ｃが存在することから、上記のようなジペプチドを含むリンカーがＣｅｓ１ｃにより血漿中で切断されてしまうためである。したがって、上記のようなジペプチドを含むリンカーを有するＡＤＣについては、マウスとヒトでは体内動態が大きく異なる。そのため、マウスでは、ヒトにおける薬効を評価し難いという問題がある。
【０００８】
TIFF
2025098209000004.tif
92
153
【０００９】
上述のように「抗体－スペーサー－ＶＣ構造－スペーサー－薬物」という構造を有するＡＤＣについてマウス血漿中での不安定性を改善するため、リンカー（すなわち、スペー
サー－ＶＣ構造－スペーサー）の改変によるＡＤＣの安定化が試みられており、このような観点から、上記リンカーを介して抗体および薬物またはそのミミック（ｍｉｍｉｃ）を連結しているＡＤＣが報告されている。例えば、上記リンカーを、抗体および薬物またはそのミミックを連結している主鎖中ではなく、その主鎖の側鎖中に含むＡＤＣとして、以下が報告されている（特許文献５）。
【００１０】
JPEG
2025098209000005.jpg
67
157
Ａｂ：抗体
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル
Ｖａｌ：バリン残基
Ｃｉｔ：シトルリン残基
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許