特許ウォッチ

公開番号2025107218
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-17
出願番号2025072834,2024075984
出願日2025-04-25,2019-02-07
発明の名称アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬およびその使用
出願人エル.イー.エー.エフ. ホールディングスグループエルエルシー,L.E.A.F. HOLDINGS GROUP LLC
代理人個人,個人,個人,個人
主分類A61K 47/64 20170101AFI20250710BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】葉酸代謝拮抗薬療法に関連する用量制限毒性および治療耐性に係る薬理学的課題を克服できるアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物の提供。
【解決手段】アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を被包したリポソームを含むリポソーム組成物であって、前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、アルファカルボキシル基結合によって連結された2～15個のグルタミル基を含み、前記リポソームがペグ化されており、且つ、目的の標的細胞の表面抗原に対し特異的親和性を有するターゲティング部分を含む、リポソーム組成物。
【選択図】なし

特許請求の範囲【請求項１】
アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬と、１種または複数のポリグルタミン酸化されていないポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬またはポリグルタミン酸化可能でない葉酸代謝拮抗薬と、を被包したリポソームを含むリポソーム組成物であって、
前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、アルファカルボキシル基結合を有する２～１５個のグルタミル基を含み；
前記ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、プララトレキサート、ＡＧ２０３４、ＧＷ１８４３、およびＬＹ３０９８８７、またはそれらの立体異性体；ＲＴＸ、およびＬＭＸ、またはそれらの立体異性体；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８，５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；およびＡＧ３７７、２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体；から選択される葉酸代謝拮抗薬のポリグルタメートであり；
（ａ）前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも２個がＬ型であるか、
（ｂ）前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の各々がＬ型であるか、
（ｃ）前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも１個がＤ型であるか、
（ｄ）前記葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外の前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の各々がＤ型であるか、または
（ｅ）前記アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基のうちの少なくとも２個がＬ型であり、前記グルタミル基のうちの少なくとも１個がＤ型であり；
前記リポソームは、ペグ化されており、３０ｎｍ～１７５ｎｍの直径を有し、且つ、０ｍＶ以下のゼータ電位を有する、
リポソーム組成物。

発明の詳細な説明【背景技術】
【０００１】
本開示は一般に、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物含有リポソームなどの送達担体を含むアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物、ならびに癌などの過剰増殖疾患、関節リウマチなどの炎症および自己免疫疾患を含む免疫系障害、およびＨＩＶ、マラリアおよび住血吸虫症などの感染性疾患を含む疾患を治療するための組成物の製造および使用方法に関する。
続きを表示（約 10,000 文字）【０００２】
葉酸は、ヌクレオチド生合成およびＤＮＡ修復、ホモシステインの再メチル化（Ｈｃｙ）、およびＤＮＡ、タンパク質、および脂質のメチル化に関与する一炭素単位の移動を媒介する不可欠な補因子である。血液中の唯一の循環型の葉酸は、モノグルタミン酸であり、葉酸モノグルタメートは、細胞膜を通って輸送される唯一の形態の葉酸であり、同様に、モノグルタミン酸型のポリグルタミン酸化可能な葉酸代謝拮抗薬も細胞膜を通って輸送される。細胞中に取り込まれると、細胞内葉酸は、酵素ホリルポリガンマグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）によりポリグルタミン酸に変換される。
【０００３】
葉酸代謝拮抗薬は、還元型葉酸キャリア（ＲＦＣ）システムおよび葉酸受容体（ＦＲ）αおよびβにより、ならびに通常より低いｐＨ環境中で最も活性なプロトン共役葉酸トランスポーター（ＰＣＦＴ）により細胞中に輸送される。ＲＦＣは、生理的ｐＨで主要な葉酸代謝拮抗薬のトランスポーターであり、正常および疾患細胞中で広範に発現されている。従って、葉酸代謝拮抗薬治療は、癌化学療法における主要な障害である用量規制毒性の影響を受ける場合が多い。細胞内に入ると、葉酸代謝拮抗薬は、ＦＰＧＳによりポリグルタミン酸化され、これにより、葉酸代謝拮抗薬へのＬ－ガンマカルボキシル基結合中に最大６個までのグルタミル基が付加され得る。ＦＰＧＳによる葉酸代謝拮抗薬のＬ－ガンマポリグルタミン酸化は、少なくとも次の２つの主要な治療目的を果たす：（１）それは、ＤＨＦＲに対する葉酸代謝拮抗薬の親和性および阻害活性を大きく高める；および（２）それは、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の蓄積を容易にし、これは、葉酸代謝拮抗薬（モノグルタミン酸）とは異なり、細胞排出ポンプにより細胞から容易に輸送されない。
【０００４】
葉酸代謝およびヌクレオチド生合成の標的化は、癌に対する確立された治療戦略であるが、葉酸代謝拮抗薬に対しては、腫瘍選択性の欠如および新たなおよび既得の薬剤耐性の存在により、臨床効果は限られている。葉酸代謝拮抗薬は多くの場合、ＤＮＡおよびＲＮＡ合成中に作用し、その結果として、悪性および骨髄性細胞などの急速分裂細胞に対する大きな毒性効果を有する。骨髄抑制は通常、葉酸代謝拮抗薬療法の用量規制毒性があり、葉酸代謝拮抗薬の臨床適用を制限している。
【０００５】
葉酸代謝拮抗薬療法に対する耐性は通常、次の１つまたは複数と関連している：（ａ）細胞排出ポンプ活性の増大、（ｂ）葉酸代謝拮抗薬の細胞への輸送の低下、（ｃ）ＤＨＦＲ活性の増大、（ｄ）ホリルポリガンマグルタミン酸合成酵素（ＦＰＧＳ）活性の低下、および（ｅ）ガンマグルタミル加水分解酵素（ＧＧＨ）活性の増大で、これは葉酸および葉酸代謝拮抗薬に結合したガンマポリグルタメート鎖を切断する。
【０００６】
種々の葉酸代謝拮抗薬のより高レベルのポリグルタメートが低レベルのグルタメートに比べて、遙かに高い効力を有するという長期（＞３０年）にわたる観察に対する問題は、科学コミュニティが低レベルのグルタメートからそれらのより高レベルの形態へ変換する細胞内ＦＰＧＳ媒介機序に依存してきたということであった。本発明は、より高いレベルのポリグルタメート形態の葉酸代謝拮抗薬を細胞中に直接送達する手段を、この目標を達成するために細胞の機構に依存することなく、提供する。
【０００７】
提供されるアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬組成物は、葉酸代謝拮抗薬療法に関連する用量制限毒性および治療耐性に係る薬理学的課題を克服する戦略を与える。いくつかの実施形態では、提供される方法は、癌細胞に、アルファポリグルタミン酸化型の葉酸代謝拮抗薬を送達し、同時に、（１）正常組織細胞への暴露を最小化／低減する、（２）葉酸代謝拮抗薬ベース薬剤の癌細胞に対する細胞傷害性効果を最適化／改善する、および（３）排出ポンプ、および葉酸代謝拮抗薬の治療効力を制限するその他の耐性機序の影響を最小化／低減する。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は一般に、新規アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬（αＰＡＮＴＩＦＯＬ）組成物、ならびに癌などの過剰増殖疾患、炎症および関節リウマチなどの免疫系障害、冠動脈疾患などの心臓血管疾患、およびＨＩＶ、マラリアおよび住血吸虫症などの感染性疾患を含む疾患を治療するための組成物の製造および使用方法に関する。
【０００９】
いくつかの実施形態では、本開示は、下記を提供する。
［１］アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む組成物であって、少なくとも１個のグルタミル基がアルファカルボキシル基結合を有する、組成物；
［２］項目［１］の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＡＧ２０３４、ＧＷ１８４３、およびＬＹ３０９８８７、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［３］項目［１］の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、およびＬＭＸ、またはそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［４］項目［１］に記載の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、下記から選択される、組成物：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、葉酸代謝拮抗薬；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；および２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体；
［５］項目［１］の組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［６］項目［１］～［５］のいずれか１項に記載の組成物であって、下記である組成物；
（ａ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する；または
（ｂ）ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の２個以上のグルタミル基が、ガンマカルボキシル基結合を有する；
［７］項目［１］～［５］のいずれか１項に記載の組成物であって、下記である組成物；
（ａ）Ｃ末端グルタミル基（単一または複数）および葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する；または
（ｂ）Ｃ末端グルタミル基（単一または複数）以外のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する；
［８］項目［１］～［７］のいずれか１項に記載の組成物であって、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記である組成物：
（ａ）４、５、６、２～１０、４～６個、または５個を超えるグルタミル基を含む；
（ｂ）アルファペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である；または
（ｃ）アルファヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬である；
［９］項目［１］～［８］のいずれか１項に記載の組成物であって、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が、アルファカルボキシル基結合を有する１～１０個のグルタミル基を含む、組成物；
［１０］項目［１］～［９］のいずれか１項に記載の組成物であって、下記である組成物：
（ａ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル基がＬ型である；
（ｂ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＬ型である；
（ｃ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル基がＤ型である；
（ｄ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＤ型である；または
（ｅ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも２個がＬ型であり、グルタミル基の少なくとも１個がＤ型である；
［１１］項目［１］～［１０］のいずれか１項に記載の組成物であって、ポリグルタメートが直鎖である、組成物；
［１２］項目［１］～［１０］のいずれか１項に記載の組成物であって、ポリグルタメートが分岐鎖である、組成物；
［１３］項目［１］～［１２］のいずれか１項に記載のアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含むリポソーム組成物（Ｌｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ）；
［１４］項目［１３］のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択される組成物：
（ａ）ＡＧ２０３４、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＧＷ１８４３、葉酸代謝拮抗薬、およびＬＹ３０９８８７；または
（ｂ）ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸおよびＬＭＸ、またはそれらの立体異性体；
［１５］項目［１３］のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、ポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬が下記から選択される組成物：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；およびＡＧ３７７、２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体；
［１６］項目［１３］に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、葉酸代謝拮抗薬が、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される、組成物；
［１７］項目［１３］～［１６］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、４、５、６、２～１０、４～６個、または５個を超えるグルタミル基を含むアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、組成物；
［１８］項目［１３］～［１７］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、アルファテトラグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、組成物；
［１９］項目［１３］～［１７］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、アルファペンタグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、組成物；
［２０］項目［１３］～［１７］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームが、アルファヘキサグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬を含む、組成物；
［２１］項目［１３］～［２０］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、ポリグルタメートが直鎖または分岐鎖である、組成物；
［２２］項目［１３］～［２１］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、：
（ａ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する；または
（ｂ）２個以上のグルタミル基が、ガンマカルボキシル基結合を有する、組成物；
［２３］項目［１３］～［２１］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、：
（ａ）Ｃ末端グルタミル基（単一または複数）および葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する；または
（ｂ）Ｃ末端グルタミル基（単一または複数）以外のそれぞれのグルタミル基が、アルファカルボキシル基結合を有する、組成物；
［２４］項目［１３］～［２３］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、：
（ａ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも２個のグルタミル基がＬ型である；
（ｂ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＬ型である；
（ｃ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル基がＤ型である；
（ｄ）葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基以外のアルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のそれぞれのグルタミル基がＤ型である；または
（ｅ）アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基の少なくとも２個がＬ型であり、グルタミル基の少なくとも１個がＤ型である；
［２５］項目［１３］～［２４］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームがペグ化されている（ＰαＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ）、組成物；
［２６］項目［１３］～［２４］のいずれか１項に記載のＬｐ－αＰＡＮＴＩＦＯＬ組成物であって、リポソームがペグ化されていない、組成物；
【００１０】
いくつかの実施形態では、本開示は、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬（αＰＡＮＴＩＦＯＬ）組成物を提供し、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬の少なくとも１個のグルタミル残基は、そのアルファカルボキシル基により結合される。いくつかの実施形態では、αＰＡＮＴＩＦＯＬは、２～２０、２～１５、２～１０、２～５個、または５個を超えるグルタミル基（葉酸代謝拮抗薬のグルタミル基を含む）を含む。いくつかの実施形態では、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、（ａ）ＡＧ２０３４、ピリトレキシム、プララトレキサート、ＧＷ１８４３、葉酸代謝拮抗薬、およびＬＹ３０９８８７；または（ｂ）ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸおよびＬＭＸ、もしくはそれらの立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は下記から選択される：ＬＶ（エトポシド）、Ｌ－ロイコボリン（Ｌ－５－ホルミルテトラヒドロ葉酸）；５－ＣＨ３－ＴＨＦ、５－メチルテトラヒドロ葉酸；ＦＡ、葉酸；ＰｔｅＧｌｕ、プテロイルグルタメート（ＦＡ）；ＭＴＸ、メトトレキセート；２－ｄＭＴＸ、２－デスアミノ－ＭＴＸ；２－ＣＨ３－ＭＴＸ、２－デスアミノ－２－メチル－ＭＴＸ；ＡＭＴ、アミノプテリン；２－ｄＡＭＴ、２－デスアミノ－ＡＭＴ；２－ＣＨ３－ＡＭＴ、２－デスアミノ－２－メチル－ＡＭＴ；１０－ＥｄＡＭ、１０－エチル－１０－デアザアミノプテリン；ＰＴ５２３、Ｎアルファ－（４－アミノ－４－デオキシプテロイル）－Ｎデルタ－（ヘミフタロイル）－Ｌ－オルニチン；ＤＤＡＴＨＦ（ロメトレキソール）、５，１０－ジデアザ－５，６，７，８，－テトラヒドロ葉酸；５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）Ｈ４ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロイソ葉酸；５－ｄＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホノ酪酸；５－ｄＰｔｅＯｒｎ、Ｎアルファ－（５－デアザプテロイル）－Ｌ－オルニチン；５－ｄＨ４ＰｔｅＨＣｙｓＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－ホモシステイン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＡＰＢＡ、Ｎアルファ－（５－デアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－ＤＬ－２－アミノ－４－ホスホブタン酸；５－ｄＨ４ＰｔｅＯｒｏ、Ｎアルファ－（５－ジデアザ－５，６，７，８－テトラヒドロプテロイル）－Ｌ－オルニチン；ＣＢ３７１７、Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；ＩＣＩ－１９８，５８３、２－デスアミノ－２－メチル－Ｎ１０－プロパルギル－５，８－ジデアザ葉酸；４－Ｈ－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－デオキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３：４－ＯＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、４－メトキシ－ＩＣＩ－１９８，５８３Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｖａｌ－ＩＣＩ－１９８，５８３；バリン－ＩＣＩ－１９８；５８３；Ｇｌｕ－ｔｏ－Ｓｕｂ－ＩＣＩ－１９８，５８３、２－アミノスベリン酸－ＩＣＩ－１９８，５８３；７－ＣＨ３－ＩＣＩ－１９８，５８３、７－メチル－ＩＣＩ－１９８，５８３；ＺＤ１６９４、Ｎ－［５（Ｎ－（３，４－ジヒドロ－２－メチル－４－オキソキナゾリン－６－イル－メチル）アミノ）２－チエニル）］－Ｌ－グルタミン酸；２－ＮＨ２－ＺＤ１６９４、２－アミノ－ＺＤ１６９４；ＢＷ１８４３Ｕ８９、（Ｓ）－２［５－（（（１，２－ジヒドロ－３－メチル－１－オキソベンゾ（ｆ）キナゾリン－９－イル）メチル）アミノ－）－１－オキソ－２－イソインドリニル］－グルタル酸；ＬＹ２３１５１４、Ｎ－（４－（２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－３Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル）－ベンゾイル］－Ｌ－グルタミン酸；ＩＡＨＱ、５，８－ジデアザイソ葉酸；２－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－ＩＡＨＱ；２－ＣＨ３－ｄＩＡＨＱ、２－デスアミノ－２－メチル－ＩＡＨＱ；５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨ３－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－メチル－５－デアザイソ葉酸；Ｎ９－ＣＨＯ－５－ｄ（ｉ）ＰｔｅＧｌｕ、Ｎ９－ホルミル－５－デアザイソ葉酸；ＡＧ３３７、３，４－ジヒドロ－２－アミノ－６－メチル－４－オキソ－５－（４－ピリジルチオ）クアナゾリン；およびＡＧ３７７、２，４－ジアミノ－６［Ｎ－（４－（フェニスルホニル）ベンジル）エチル）アミノ］キナゾリン；またはそれらの立体異性体。いくつかの実施形態では、アルファポリグルタミン酸化葉酸代謝拮抗薬は、メトトレキセート、ラルチトレキセド、プレビトレキセド、ペメトレキセド、ロメトレキソール（ＬＭＸ；５，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸）、ジペプチドリガンドを有するシクロペンタ［ｇ］キナゾリン、ＣＢ３７１７、ＣＢ３００９４５、または６－Ｒ、Ｓ－ＢＧＣ９４５（ＯＮＸ－０８０１）、ＣＢ３００６３８、およびＢＷ１８４３Ｕ８９などのそれらの立体異性体から選択される。いくつかの実施形態では、αＰＡＮＴＩＦＯＬは、２個以上のＬ型のグルタミル基を含む。他の実施形態では、αＰＡＮＴＩＦＯＬは、Ｄ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、αＰＡＮＴＩＦＯＬは、Ｄ型のグルタミル基および２個以上のＬ型のグルタミル基を含む。さらなる実施形態では、αＰＡＮＴＩＦＯＬは、ガンマ結合を有する２個以上のグルタミル基を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許