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公開番号2025116040
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025085833,2021540709
出願日2025-05-22,2020-08-04
発明の名称放射性金属錯体の製造方法
出願人日本メジフィジックス株式会社
代理人弁理士法人翔和国際特許事務所
主分類C07D 257/02 20060101AFI20250731BHJP(有機化学)
要約【課題】DOTA、その誘導体、又はDOTAに類似する構造を含む配位子において、錯形成効率に優れる放射性金属錯体の製造方法を提供すること。
【解決手段】放射性金属錯体の製造方法は、放射性金属と、DOTA又はその誘導体である配位子とを反応液中で反応させて、放射性金属錯体を形成させる工程を備える。前記反応液が、水、緩衝剤及び水溶性有機溶媒を含む。前記放射性金属は⁸⁹Zr又は²²⁵Acである。前記配位子は、その構造中にペプチドが連結された基を有し得る。前記反応液に含まれる前記水溶性有機溶媒の含有量が2体積%以上50体積%以下であることも好適である。30℃以上80℃以下の前記反応液中で、前記放射性金属と前記配位子とを反応させることも好適である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
放射性金属と、下記式（１）で表される配位子とを反応液中で反応させて、放射性金属錯体を形成させる工程を備え、
前記反応液が、水、緩衝剤及び水溶性有機溶媒を含み、
前記放射性金属が
89
Zr又は
225
Acである、放射性金属錯体の製造方法。
TIFF
2025116040000009.tif
45
136
（式中、Ｒ
11
、Ｒ
12
及びＲ
13
は、それぞれ独立して、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、又は－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＮＨ
２
からなる基であり、Ｒ
14
又はＲ
15
の一方が、水素原子、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＮＨ
２
、又は、－（ＣＨＣＯＯＨ）（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨからなる基であり、他方が、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、若しくは、－（ＣＨ
２
）
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記配位子が難水溶性の配位子である、請求項１に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項３】
前記式中、Ｒ
11
、Ｒ
12
及びＲ
13
はいずれも－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨからなる基であり、Ｒ
14
又はＲ
15
の一方が、水素原子、又は、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨからなる基であり、他方が、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨからなる基であるか、又は、ペプチドと連結している基であり、
Ｒ
14
がペプチドと連結している基である場合は、Ｒ
15
は水素原子であり、
Ｒ
14
がペプチドと連結している基でない場合は、Ｒ
15
はペプチドと連結している基である、請求項１又は２に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項４】
前記反応液に含まれる前記水溶性有機溶媒の含有量が２体積％以上５０体積％以下である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項５】
前記水溶性有機溶媒が極性溶媒である、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項６】
前記水溶性有機溶媒が、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、及びエタノールから選ばれる少なくとも一種である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項７】
前記反応液が、前記水溶性有機溶媒として２０体積％以上５０体積％以下のジメチルスルホキシドを含む、請求項６に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項８】
前記反応液が、前記水溶性有機溶媒として２体積％以上５０体積％以下のエタノール又はアセトニトリルを含む、請求項６又は７に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項９】
前記緩衝剤が、酢酸及びその塩、リン酸及びその塩、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール、２－［４－（２－ヒドロキシエチル)－１－ピペラジニル]－エタンスルホン酸、テトラメチルアンモニウム酢酸、並びに塩基性アミノ酸のうち一種である、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の放射性金属錯体の製造方法。
【請求項１０】
前記反応液に含まれる前記緩衝剤の濃度が、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上５．０ｍｏｌ／Ｌ以下である、請求項９に記載の放射性金属錯体の製造方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性金属錯体の製造方法に関する。
続きを表示（約 2,300 文字）【背景技術】
【０００２】
標的分子の検出のための試薬及び診断薬、あるいは、疾患の治療のための医薬品への利用を目的として、放射性金属に配位子が配位した放射性金属錯体に関する検討が進められている。特許文献１には、抗体とコンジュゲートさせるキレート剤として、ＤＯＴＡを用い、これと放射性金属とを配位させて、抗体への
90
Ｙ標識を行っている。また非特許文献１には、放射性金属である
89
Ｚｒと、配位子であるＤＯＴＡとを緩衝液中で反応させて、放射性金属錯体を形成する方法が記載されている。
非特許文献２には、
６８
Ｇａ又は
４４
Ｓｃと、配位子としてＤＯＴＡ誘導体であるＤＯＴＡＴＯＣとを緩衝液中で反応させて、放射性金属錯体を形成する方法が記載されている。
非特許文献３には、
68
Ｇａ又は
４４
Ｓｃと、ＤＯＴＡとをエタノール含有生理食塩水中で反応させて、放射性金属錯体を形成する方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
ＵＳ２００５／１９１２３９Ａ１
【非特許文献】
【０００４】
Pandya et al., Chem Sci. 2017;8(3):2309-14.
Eppard et al., EJNMMI Radiopharm. Chem. 2017; 1,6.
Perez-Malo et al., Inorg. Chem. 2018, 57(10), 6107-6117.
【発明の概要】
【０００５】
しかしながら、配位子として、ＤＯＴＡにペプチドなどの抗体以外の標的分子を結合させた誘導体を用いた場合に、特許文献１や非特許文献１～３に開示された条件では、ＤＯＴＡと特定の放射性金属との間の錯形成がうまく進行しないことがあることが本発明者らの知見により明らかとなった。このような問題は、ＤＯＴＡに限らず、ＤＯＴＡＧＡなどＤＯＴＡに類似する誘導体においても同様に生じる問題である。
【０００６】
したがって、本発明の課題は、ＤＯＴＡ、その誘導体、又はＤＯＴＡに類似する構造を含む配位子において、錯形成効率に優れる放射性金属錯体の製造方法を提供することにある。
【０００７】
本発明は、放射性金属と、下記式（１）で表される配位子とを反応液中で反応させて、放射性金属錯体を形成させる工程を備え、
前記反応液が、水、緩衝剤及び水溶性有機溶媒を含み、
前記放射性金属が
89
Zr又は
225
Acである、放射性金属錯体の製造方法を提供するものである。
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2025116040000001.tif
45
136
（式中、Ｒ
11
、Ｒ
12
及びＲ
13
は、それぞれ独立して、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、又は－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＮＨ
２
からなる基であり、Ｒ
14
又はＲ
15
の一方が、水素原子、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＮＨ
２
、又は、－（ＣＨＣＯＯＨ）（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨからなる基であり、他方が、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＣＯＯＨ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
Ｃ
５
Ｈ
５
Ｎ、－（ＣＨ
２
）
ｐ
ＰＯ
３
Ｈ
２
、若しくは、－（ＣＨ
２
）
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本出願は、２０１９年８月２１日に出願された日本国特許出願２０１９－１５１４８０号に基づく優先権を主張する出願であり、日本国特許出願２０１９－１５１４８０号のすべての内容は、本明細書の一部として本明細書に組み入れられる。
【０００９】
本発明によれば、ＤＯＴＡ、その誘導体、又はＤＯＴＡに類似する構造を含む配位子において、錯形成効率に優れる放射性金属錯体の製造方法を提供することができる。本発明は、特に、難水溶性の配位子を用いた場合に効果的である。
【００１０】
以下、本発明の放射性金属錯体の製造方法を、その好ましい実施形態に基づき説明する。本発明の製造方法は、放射性金属と、配位子とを、水、緩衝剤及び水溶性有機溶媒を含む反応液中で反応させて、放射性金属錯体を形成させる工程（錯体形成工程）を備える。
（【００１１】以降は省略されています）

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