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公開番号2025116432
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-08
出願番号2024010850
出願日2024-01-29
発明の名称ベンザゼピン化合物の製造方法
出願人株式会社トクヤマ
代理人
主分類C07D 225/06 20060101AFI20250801BHJP(有機化学)
要約【課題】晶析による精製では除去が困難であった不純物を容易に除去できるベンザゼピン化合物の製造方法を提供する。
【解決手段】ベンザゼピン化合物を第1溶媒中で、活性炭に接触させることで、高純度なベンザゼピン化合物を製造する方法を提供する。活性炭の窒素ガス吸着法による、1.5nm以上3.0nm以下の細孔の容積は、0.1mL/g以上0.5mL/g以下であることが好ましい。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（１）に表されるベンザゼピン化合物の粗体と、第１溶媒と、活性炭とを接触させることを含むベンザゼピン化合物の製造方法：
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続きを表示（約 480 文字）【請求項２】
前記活性炭の窒素ガス吸着法による、横軸を細孔直径とし、縦軸を微分細孔容積とした第１細孔分布において、最大ピークは、１．５ｎｍ以上３．０ｎｍ以下の範囲内に位置する、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記活性炭の窒素ガス吸着法による、１．５ｎｍ以上３．０ｎｍ以下の細孔の容積が０．１ｍＬ／ｇ以上０．５ｍＬ／ｇ以下である、請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記式（１）に表されるベンザゼピン化合物の粗体は、下記式（２）に表される酸塩化物と、下記式（３）に表されるアニリン化合物とを接触させることにより得られる、請求項１に記載の製造方法：
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【請求項５】
前記式（１）に表されるベンザゼピン化合物の粗体を分液により洗浄した後、前記活性炭と接触させることを含む、請求項１に記載の製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンザゼピン化合物の製造方法に関する。
続きを表示（約 1,100 文字）【背景技術】
【０００２】
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【０００３】
上記式（４）で示されるトルバプタン（化学名：（７－クロロ－５－ヒドロキシ－１－[２－メチル－４－（２－メチルベンゾイルアミノ）－ベンゾイル]－２,３,４,５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾアゼピン））は、水利尿作用を有するバソプレシンＶ２－受容体拮抗剤として有用な化合物である。
【０００４】
トルバプタンを含む、式（１）で表されるベンザゼピン化合物の製造方法についてはこれまでに多く報告されている。たとえば、特許文献１には、下記スキームＡのように、ベンザゼピン化合物の合成方法と、酢酸エチルを用いて晶析を行うことによりベンザゼピン化合物の結晶を得る方法が記載されている。
スキームＡ
【０００５】
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【０００６】
また特許文献２には、下記式スキームＢのように、ベンザゼピン化合物の合成方法と、メタノール／水（４：１）を用いて晶析を行うことによりベンザゼピン化合物の結晶を得る方法が記載されている。
スキームＢ
【０００７】
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【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
特開２０２０－０１５６８６号公報
特許第５５８３１７２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
一般的に化合物を医薬品原薬として使用する場合には、非常に高純度のものを利用することが望まれている。しかしながら、本発明者らが特許文献１及び特許文献２に記載の方法でトルバプタンの合成とつづく晶析により、トルバプタンを製造したところ、アミド化反応中に複数の不純物が副生され、トルバプタンに残存することがわかった。
【００１０】
これら副生成物は、除去が困難であり、高純度のトルバプタンを得るためには繰り返し精製操作を行う必要があった。さらにこれら副生成物の残存量はトルバプタンの合成に用いた上記式（３）の化合物の純度に強く依存していた。したがって、高純度のトルバプタンを得るためには、例えば、その原料である式（２）および（３）で表される化合物の純度も非常に高く保つ必要があり、コストや操作性の観点からも大きく問題であった。
（【００１１】以降は省略されています）

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