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公開番号2025116082
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025087587,2023100896
出願日2025-05-27,2016-06-24
発明の名称造血幹細胞の増大、富化、および維持に関する方法および組成物
出願人ザチルドレンズメディカルセンターコーポレーション,プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C12N 5/0789 20100101AFI20250731BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】エクスビボで造血幹細胞を生成し、増大させ、富化し、且つ/又は維持する方法を提供する。
【解決手段】造血幹細胞集団を、a.特定の群より選択されるヒストンデメチラーゼ阻害物質;b.特定の群より選択されるTGFβ受容体阻害物質;及びc.特定の群より選択されるヒストンデアセチラーゼ阻害物質、の作用物質と接触させる工程であって、作用物質が、増大した造血幹細胞集団を生成するのに十分な量で存在する、工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで生成する方法である。
【選択図】図48
特許請求の範囲【請求項１】
本願明細書に記載された発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、米国特許法第119条(e)の下で、2015年6月25日に出願された米国特許仮出願第62/184,599号および2015年8月19日に出願された米国特許仮出願第62/207,136号の恩典を主張する。これらの内容は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
続きを表示（約 2,700 文字）【０００２】
配列表
本願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み入れられる配列表を含む。このASCIIコピーは2016年6月13日に作成され、701039-084082-PCT_SL.txtと命名され、サイズは3,946バイトである。
【０００３】
技術分野
本明細書に記載の技術は、造血幹細胞のエクスビボでの増大、富化、および富化のための組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
造血幹細胞には、かなり大きい治療上の可能性があるが、診療所での用途を妨げてきた制約は、これらの細胞を十分な数で入手することに関連する難しさであった。特に、造血幹細胞はエクスビボで維持、増殖、および増大しにくい。治療法としての造血幹細胞(HSC)の用途をさらに発展させるために克服すべき別の課題は、これらの細胞をエクスビボで培養した時に起こり得る多分化能の消失である。現在、これらの細胞の多分化能および造血機能を保存する、HSCのエクスビボでの維持、増殖、および増大のための組成物および方法が必要とされている。造血幹細胞のエクスビボでの維持、増殖、増大、および富化を可能にする多数の化合物を本発明者らが発見したことが本明細書において説明される。本発明の組成物および方法は、これらの細胞を維持するため、増殖するため、および増大させるための戦略を提供することによって、また、インビトロで、およびレシピエントに移植された時にエクスビボ培養細胞が自己複製し、多数の異なる血球タイプに分化する能力を保存しながら、HSCについて不均一な細胞集団を富化することによって従来のHSC療法が突きつけてきた課題に対処する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、エクスビボ培養中の造血幹細胞の増大、富化、および維持のための組成物および方法に関する。本発明の組成物および方法は、造血系統内の多数の細胞タイプに分化する能力を保持している増大した造血幹細胞集団を生成するのに使用することができる。さらに、本発明は、エクスビボ増殖中に造血幹細胞内にポリヌクレオチドを導入するための方法およびエクスビボ増殖中に造血幹細胞内でポリヌクレオチドの発現を調整するための方法を提供する。本発明の組成物および方法に従って生成された造血幹細胞もしくはその子孫、またはこれらの造血幹細胞に由来する細胞は、様々な病態を処置するためにヒト患者などのレシピエントに注入することができる。本発明はまた、これらの細胞の増大、富化、および維持に有用な作用物質を含有する、造血幹細胞を培養するための培地も提供する。さらに、本発明は、本明細書に記載の本発明の組成物を含むキットを提供する。
【０００６】
第1の局面において、本発明は、
a.ヒストンメチル化の調整;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調整
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を一緒になって示す1種類または複数種の作用物質が、増大した造血幹細胞集団を生成するのに十分な量で存在するように、造血幹細胞集団を1種類または複数種の作用物質と接触させる工程を含む、増大した造血幹細胞集団をエクスビボで生成する方法を提供する。一部の態様において、1種類または複数種の作用物質は一緒になって、上記の群より選択される2つまたはそれ以上の作用を示す。
【０００７】
第2の局面において、本発明は、
a.ヒストンメチル化の調整;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調整
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を一緒になって示す1種類または複数種の作用物質が、造血幹細胞について富化された細胞集団を生成するのに十分な量で存在するように、1つまたは複数の造血幹細胞を含有する造血細胞集団を1種類または複数種の作用物質と接触させる工程を含む、造血幹細胞について細胞集団をエクスビボで富化する方法を提供する。一部の態様において、1種類または複数種の作用物質は一緒になって、上記の群より選択される2つまたはそれ以上の作用を示す。
【０００８】
さらなる局面において、本発明は、
a.ヒストンメチル化の調整;
b.TGFβシグナル伝達の阻害;
c.p38シグナル伝達の阻害;
d.古典的Wntシグナル伝達の活性化;および
e.ヒストンアセチル化の調整
からなる群より選択される1つまたは複数の作用を一緒になって示す1種類または複数種の作用物質と接触された造血幹細胞集団が、2日後またはそれ以降に、第1の造血幹細胞集団と同じ条件下でかつ同じ時間にわたって培養されたが1種類または複数種の作用物質と接触されていない対照造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力より優れた造血幹細胞機能的能力を示すように、第1の造血幹細胞集団を1種類または複数種の作用物質と接触させることによって、造血幹細胞集団の造血幹細胞機能的能力を少なくとも2日間エクスビボで維持する方法に関する。一部の態様において、1種類または複数種の作用物質は一緒になって、上記の群より選択される2つまたはそれ以上の作用を示す。
【０００９】
本発明の前記局面の態様において、ヒストンメチル化の調整は、ヒストンメチル化の活性化、ヒストンメチル化の維持、またはヒストン脱メチルの阻害である。さらなる態様において、ヒストンアセチル化の調整は、ヒストンアセチル化の活性化、ヒストンアセチル化の維持、またはヒストン脱アセチルの阻害である。本発明の特定の態様において、1種類または複数種の作用物質は、ヒストンメチル化を活性化する化合物、ヒストンメチル化を維持する化合物、またはヒストン脱メチルを阻害する化合物、およびTGFβシグナル伝達を阻害する化合物を含む。
【００１０】
一部の態様において、前記方法は、造血幹細胞集団を、UM171、その構造類似体、および表11に列挙した化合物より選択される1種類または複数種の化合物と接触させる工程を含む。一部の態様において、表11に列挙した1種類または複数種の化合物はUM171を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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