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公開番号2025118754
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025076176,2021572596
出願日2025-05-01,2020-06-05
発明の名称B型肝炎ウイルス特異的なT細胞応答
出願人オレゴンヘルスアンドサイエンスユニバーシティ
代理人個人
主分類A61K 39/29 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】B型肝炎ウイルス(HBV)に対する免疫応答を生じる方法を提供する。
【解決手段】HBV抗原に対するCD8+T細胞応答を誘発する有効な量で、HBV抗原を発現するCMVベクターを対象に投与することを含み、CMVベクターは、活性なUL128、UL130、UL146およびUL147タンパク質またはそれらのオーソログを発現しない方法である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
対象においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する免疫応答を生じる方法であって、ＨＢＶ抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘発する有効な量で、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターを対象に投与することを含み、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である方法。
続きを表示（約 1,500 文字）【請求項２】
対象における慢性のＨＢＶ感染を治療する方法であって、ＨＢＶ抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘発する有効な量で、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターを対象に投与することを含み、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である方法。
【請求項３】
対象におけるＨＢＶに対する免疫応答を生じるのに使用するための、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターであって、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）であるＣＭＶベクター。
【請求項４】
対象における慢性のＨＢＶ感染の治療に使用するための、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターであって、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）であるＣＭＶベクター。
【請求項５】
対象におけるＨＢＶに対する免疫応答を生じるのに使用するための薬剤の製造における、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターの使用であって、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である使用。
【請求項６】
慢性のＨＢＶ感染の治療のための薬剤の製造におけるＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターの使用であって、前記ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現せず、前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である使用。
【請求項７】
前記Ｂ型肝炎ウイルス抗原はＢ型肝炎ウイルスコア、エンベロープ、表面、Ｘ、またはポリメラーゼ抗原である請求項１～６のいずれか１項に記載の方法、使用のためのＣＭＶベクター、または製造におけるＣＭＶベクターの使用。
【請求項８】
前記Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である請求項７に記載の方法、使用のためのＣＭＶベクター、または製造におけるＣＭＶベクターの使用。
【請求項９】
Ｂ型肝炎抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）である請求項８に記載の方法、使用のためのＣＭＶベクター、または製造におけるＣＭＶベクターの使用。
【請求項１０】
前記Ｂ型肝炎抗原はＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である請求項８に記載の方法、使用のためのＣＭＶベクター、または製造におけるＣＭＶベクターの使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月７日に出願された米国仮特許出願第６２／８５８，７５６号の利益を主張するものであるが、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,300 文字）【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発に関する声明
本発明は、国立がん研究所によって授与された助成金番号Ｒ０１ＡＩ１２９７０３、Ｒ０１ＡＩ１４０８８８、およびＰ５１ＯＤ０１１０９２の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
【０００３】
電子的に提出された配列表の参照
本出願と共に提出されたＡＳＣＩＩテキストファイル（名称４１５３＿０１１ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５；サイズ：４，２８８バイト；作成日２０２０年６月５日）における電子的に提出された配列表の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
慢性のＢ型肝炎ウイルス感染（ＣＨＢ）は主要な世界的健康懸念であり、世界中で２億４７００万人に影響を及ぼし、８８７，０００人が毎年死亡している。有効な予防ワクチン利用可能である一方で、１０～１５％の人が適切にワクチン接種に反応せず、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染から保護されない（ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＶａｃｃｉｎａｔｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎ．ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢ．ＩｎＩｍｍｕｎｉｓａｔｉｏｎＡｇａｉｎｓｔＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅ，３ｒｄｅｄ．ｐ．４６８．）。ＣＨＢは、進行性肝臓機能不全、硬変、および一部のケースでは肝細胞がんをもたらし得る。ペグＩＦＮaおよび逆転写酵素阻害剤を含めたＣＨＢに対する多数の治療選択肢（Ｂｈａｔｔａｃｈａｒｙａ，Ｄ．，ａｎｄＣ．Ｌ．Ｔｈｉｏ．２０１０．ＲｅｖｉｅｗｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．５１：１２０１－１２０８．）があるが、これらの治療はめったに治癒するものではない（Ｚｈａｎｇら，２０１６．ＨＢｓＡｇｓｅｒｏｃｌｅａｒａｎｃｅまたはｓｅｒｏｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎｉｎｄｕｃｅｄｂｙｐｅｇ－ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎａｌｐｈａａｎｄｌａｍｉｖｕｄｉｎｅまたはａｄｅｆｏｖｉｒｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｈｅｒａｐｙｉｎｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｔｒｅａｔｍｅｎｔ：ａｍｅｔａ－ａｎａｌｙｓｉｓａｎｄｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ．ＲｅｖＥｓｐＥｎｆｅｒｍＤｉｇ１０８：２６３－２７０．）。
【０００５】
急性ＨＢＶ感染成人の９０～９５％が、広く高度に機能的なＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答およびその後の明確な感染を示すことによって、ＣＨＢに対する細胞免疫治療戦略の開発が支持されている（Ｍａｉｎｉら，１９９９．ＤｉｒｅｃｔｅｘｖｉｖｏａｎａｌｙｓｉｓｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＣＤ８（＋）Ｔｃｅｌｌｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｏｆｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１１７：１３８６－１３９６；Ｐｈｉｌｌｉｐｓら，２０１０．ＣＤ８（＋）ＴｃｅｌｌｃｏｎｔｒｏｌｏｆｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ：ｄｉｒｅｃｔｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃａｎｄｎｏｎｃｙｔｏｌｙｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８４：２８７－２９５；Ｆｉｓｉｃａｒｏら，２００９．ＥａｒｌｙｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｉｎｎａｔｅａｎｄａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｄｕｒｉｎｇｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｇｕｔ５８：９７４－９８２．）。これに対して、ＣＨＢへの患者の進行は、狭く注目され、低い頻度の機能的に消耗したＨＢＶ特異的Ｔ細胞応答を示す（Ｂｅｒｔｏｌｅｔｔｉ，Ａ．，ａｎｄＣ．Ｆｅｒｒａｒｉ．２０１６．ＡｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎＨＢＶｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ６４：Ｓ７１－Ｓ８３；Ｒｅｈｅｒｍａｎｎ，Ｂ．，ａｎｄＡ．Ｂｅｒｔｏｌｅｔｔｉ．２０１５．ＩｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆａｎｔｉｖｉｒｕｓｔｈｅｒａｐｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓａｎｄｈｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ６１：７１２－７２１；Ｋｕｒｋｔｓｃｈｉｅｖら，２０１４．ＤｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌＣＤ８＋ＴｃｅｌｌｓｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢおよびＣａｒｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄｂｙａｌａｃｋｏｆａｎｔｉｇｅｎ－ｓｐｅｃｉｆｉｃＴ－ｂｅｔｉｎｄｕｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２１１：２０４７－２０５９．）。したがって、現在開発中の多くの免疫治療戦略が、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞免疫の増強に注目している。
【０００６】
現在研究中の免疫療法は、より良好な標的ＨＢＶ感染した肝細胞に対する免疫系を利用するように設計され、パターン認識受容体アゴニスト、チェックポイント阻害剤遮断、治療ワクチン、および養子Ｔ細胞治療による免疫刺激を含む（Ｇｉｌｌ，Ｕ．Ｓ．，ａｎｄＰ．Ｔ．Ｆ．Ｋｅｎｎｅｄｙ．２０１７．ＣｕｒｒｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒＨＢＶｉｎｆｅｃｔｅｄｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ６７：４１２－４１４．）。ＨＢＶ免疫療法に直面する共通のハードルはＴ細胞免疫寛容である（Ｚｏｎｇら，２０１９．ＢｒｅａｋｄｏｗｎｏｆａｄａｐｔｉｖｅｉｍｍｕｎｏｔｏｌｅｒａｎｃｅｉｎｄｕｃｅｓｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎＨＢｓＡｇ－ｔｇｍｉｃｅ．ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１０：２２１；Ｋｏｎｇら，２０１４．γδＴｃｅｌｌｓｄｒｉｖｅｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄＣＤ８＋ＴｃｅｌｌｅｘｈａｕｓｔｉｏｎｉｎｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｉｍｍｕｎｏｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９３：１６４５－１６５３；Ｍｉｌｉｃｈ，Ｄ．Ｒ．２０１６．ＴｈｅＣｏｎｃｅｐｔｏｆＩｍｍｕｎｅＴｏｌｅｒａｎｃｅｉｎＣｈｒｏｎｉｃＨｅｐａｔｉｔｉｓＢＶｉｒｕｓＩｎｆｅｃｔｉｏｎＩｓＡｌｉｖｅａｎｄＷｅｌｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ１５１：８０１－８０４．）。急性ＨＢＶウイルス血をうまく除去する患者とそうでない患者とを区別する免疫寛容の最初のトリガーは完全に理解されていない。しかしながら、一部では、肝臓の免疫寛容な環境の結果である可能性が高い。したがって、ＣＨＢを免疫療法によってうまく除去するためには、Ｔ細胞免疫寛容を克服しなければならない。不運にも、今までどの免疫療法も一貫してこの目標を達成しておらず、ＣＨＢの生理学的に関連した動物モデルがないことによって、この現実を悪化させていた。
【０００７】
ＣＨＢに対するＴ細胞ベースの免疫療法は、Ｔ細胞消耗の持続的な反転または持続したウイルス抑制をもたらさなければならない。ＣＨＢ患者における確立したＨＢＶ特異的Ｔ細胞の機能不全の反転の困難性を考えると、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞免疫を増大する最も有効な方法は、治療ワクチン接種または養子Ｔ細胞治療によってＴ細胞応答の完全に独特のセットを生じさせるか、または与えることであり得る。不運にも、生成するそのようなデノボ応答は、患者特異的なＨＬＡ発現および肝細胞表面にあるＨＢＶペプチドによって制限される。これに対して、普遍的に発現した場合、天然の急性ＨＢＶ特異的免疫応答に寄与しない非従来型のＭＨＣ－ＩｂＴ細胞制限エレメントが肝細胞表面条にＨＢＶ抗原を提示でき、ＨＢＶ感染において典型的に見られないＴ細胞応答の全く異なるセットを誘発するようにターゲットされ得る。したがって、ＨＢＶに対する治療法を至急および網羅的に開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００８】
本開示は、対象においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する免疫応答を生じる方法であって、ＨＢＶ抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘発する有効な量で、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターを対象に投与することを含み、ＣＭＶベクターは、活性なＵＬ１２８、ＵＬ１３０、ＵＬ１４６およびＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現しない方法に関する。一実施形態では、ＨＢＶ抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である。
【０００９】
本開示はまた、対象における慢性のＨＢＶ感染を治療する方法であって、ＨＢＶ抗原に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を誘発する有効な量で、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターを対象に投与することを含み、ＣＭＶベクターは、活性なＵＬ１２８、ＵＬ１３０、ＵＬ１４６およびＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現しない方法にも関する。一実施形態では、ＨＢＶ抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である。
【００１０】
本開示はまた、対象におけるＨＢＶに対する免疫応答を生じるのに使用するための、ＨＢＶ抗原を発現するＣＭＶベクターにも関し、ＣＭＶベクターは、活性ＵＬ１２８タンパク質、活性ＵＬ１３０タンパク質、活性ＵＬ１４６タンパク質、および活性ＵＬ１４７タンパク質またはそれらのオーソログを発現しない。一実施形態では、ＨＢＶ抗原はＰＳＶＲＤＬＬＤＴＡＳＡＬＹＲ（配列番号１７）またはＴＡＬＲＱＡＩＬＣＷＧＥＬＭＴ（配列番号１８）である。
（【００１１】以降は省略されています）

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