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公開番号2025120504
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-15
出願番号2025102427,2022567115
出願日2025-06-18,2021-05-04
発明の名称中枢神経系障害を治療するためのドーパミンD3部分アゴニストの使用
出願人ビオプロジェ・ファルマ
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類A61K 31/495 20060101AFI20250807BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】本発明は、下肢静止不能症候群(RLS)、むちゃ食いを治療又は阻害するためのD3部分アゴニスト、特にD3部分アゴニスト/D2アンタゴニストの使用を提供することを目的とする。
【解決手段】本発明によれば、N-(4-{2-[4-(3-シアノフェニル)ピペラジン-1-イル]エチル}シクロヘキシル)-3-メトキシプロパンアミドである化合物BP1.4979、又は薬学的に許容されるその塩、その水和物若しくは水和塩、若しくはその多形性結晶構造を含む医薬組成物が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）を治療又は予防するための、式：
JPEG
2025120504000002.jpg
47
104
Ｎ－（４－｛２－［４－（３－シアノフェニル）ピペラジン－１－イル］
エチル｝シクロヘキシル）－３－メトキシプロパンアミド
で表される化合物ＢＰ１．４９７９、又は薬学的に許容されるその塩、その水和物若しくは水和塩、若しくはその多形性結晶構造を含む医薬組成物であって、１０～１５ｍｇから選択される用量でＢ．Ｉ．Ｄ（１日２回）投与される、医薬組成物。
続きを表示（約 350 文字）【請求項２】
むちゃ食い障害を治療又は予防するための、式：
JPEG
2025120504000003.jpg
47
104
Ｎ－（４－｛２－［４－（３－シアノフェニル）ピペラジン－１－イル］
エチル｝シクロヘキシル）－３－メトキシプロパンアミド
で表される化合物ＢＰ１．４９７９、又は薬学的に許容されるその塩、その水和物若しくは水和塩、若しくはその多形性結晶構造を含む医薬組成物。
【請求項３】
１日あたり１ｍｇ～１００ｍｇから選択される用量で投与される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１０～１５ｍｇから選択される用量でＢ．Ｉ．Ｄ（１日２回）投与される、請求項２に記載の医薬組成物。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
下肢静止不能症候群（ＲＬＳ、またはＷｉｌｌｉｓＥｋｂｏｍＤｉｓｅａｓｅＷＥＤ）は睡眠関連運動障害であり、集団における有病率は９．４％～１５％である。ほとんどの場合、患者が横になっていて、脚を動かそうとする衝動が現れる。これは、運動中に減少する四肢の異常感覚および夜間にピークとなる概日パターンと関連している。
続きを表示（約 2,100 文字）【０００２】
これは障害性中枢神経系（ＣＮＳ）障害であり、ドーパミン作動薬の使用を支持するエビデンスがある。興味深いことに、視床下部ドーパミンは概日リズムをもち、ＲＬＳが発現した夜間に観察される濃度は最も低かった（Carlsson et al., Psychopathology of affective disorders, 75-85, 1980）。さらに、ＲＬＳの一次治療にはドーパミンＤ２／Ｄ３フルアゴニストが含まれる：ドーパミン受容体の刺激がＲＬＳに有益であるという最初の証拠は、パーキンソン病患者のドーパミン欠乏を補償することが既に知られている間接的な完全ドーパミンアゴニストであるＬ－ドパ＋ベンセラジドによる治療が、これら５人の患者のＲＬＳ症状を完全に消失させたことを５人の患者が示した試験であった（Akpinar, S. Arch. Neurol., 1982, 39(11), 739）。さらに、直接的な完全ドーパミン作動薬であるブロモクリプチンによる治療も同様の効果を示した。Ｈｅｎｉｎｇら（Sleep vol.27, 3, 2004, 560-583）もＤ２受容体作動薬によるＲＬＳのドーパミン作動性治療を報告している。
【０００３】
以後、抗パーキンソン病薬として使用されるＤ２／Ｄ３ドーパミン作動薬のいくつかが開発され、現在ＲＬＳの治療に使用されている：プラミペキソール、ロピニロール、およびロチゴチン（Clemens et al., Advances in Pharmacology, 2019, 84, 79）。ＲＬＳの治療に現在使用されているドーパミン作動薬はすべて、Ｄ３受容体とＤ２受容体の両方において完全アゴニストである。
【０００４】
アルツハイマー病パーキンソン病やハンチントン病などの神経変性疾患は、異常なミスフォールドタンパク質またはペプチド凝集および沈着を含む共通の細胞および分子病理学的機序を共有している。
【０００５】
パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンにパーキン、ハンチンチン、β－アミロイドなどの毒性タンパク質が蓄積することによって生じる変性疾患である。これらのタンパク質は、オートファジーが非常に効果的なものである種々の細胞プロセスによって除去することができる（Wang et al International Journal of Molecular Sciences, 2018, 19, 1422-0067）。
【０００６】
オートファジーは凝集した細胞タンパク質や機能不全の細胞小器官を分解する主要な経路である。最近の研究は、オートファジーのアップレギュレーションがこれらの毒性タンパク質のレベルを低下させる可能性があり、加齢および神経変性疾患の様々なモデルの文脈において有益であることを実証している。オートファジーの調節に関与するシグナル伝達経路を理解することは、新しい治療法の開発に不可欠である。
【０００７】
オートファジーは、上記に引用した疾患において十分に有効ではなく、それを薬理学的に刺激することに明らかな利点がある。この文脈において、プラミペキソールおよびキンピロールによるドーパミンＤ２およびＤ３受容体の活性化は、一次ニューロンを含むいくつかの細胞株においてオートファジー活性化を促進し得ることを、数人の著者が報告している（Luis-Ravelo et al. Experimental Neurology, 2018, 299, 137-147 ; Wang et al. Autophagy, 2015, 11, 2057-2073）。
【０００８】
特に、オートファジーは完全なＤ３／Ｄ２アゴニストであるプラミペキソールによって増強され、その効果は純粋なＤ３受容体アンタゴニストによって遮断されることが示された。このことは、Ｄ３受容体の完全な刺激がオートファジーを刺激し、それによってニューロンの変性を防止することを示すが、部分的Ｄ３受容体アゴニストの効果は開示されていない（Wang et al. 2018 (as above); Barroso-Chinea et al. Autophagy, 2019, 1-17）。
【０００９】
これらの疾患の長期治療が必要である。Ｄ２および／またはＤ３フルアゴニストに関連する経時的な有効性の喪失およびいくつかの副作用を含む、本疾患の長期管理におけるいくつかの問題が報告された。
【００１０】
悪心および嘔吐は、Ｄ２作動薬によるＤ２受容体刺激に起因する一般的な有害事象であり、現在使用されているＤ２／Ｄ３完全ドーパミン作動薬は、ギャンブルまたは性欲亢進などの障害を引き起こす行動制御の喪失を促進する。また、増強、すなわち、おそらくＤ２またはＤ３受容体過剰刺激によると思われる上記薬剤の長期使用後の症状の増悪は、現在使用されているドーパミンＤ２／Ｄ３完全アゴニストの深刻な欠点である。
（【００１１】以降は省略されています）

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