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公開番号2025123220
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-22
出願番号2025064358,2022512459
出願日2025-04-09,2020-08-21
発明の名称O-メチルリッチ完全安定化オリゴヌクレオチド
出願人ユニバーシティーオブマサチューセッツ,University of Massachusetts
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250815BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】完全化学安定化された新規オリゴヌクレオチドを提供する。
【解決手段】少なくとも14連続ヌクレオチド、5’末端および3’末端;および50%を超える2’-O-メチル修飾から85%未満の2’-O-メチル修飾を含む、オリゴヌクレオチドであって、ここで、オリゴヌクレオチドの5’末端から4位、5位、6位および14位のヌクレオチドは非2’-O-メチル修飾または部分を含む、オリゴヌクレオチドが提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端；および
５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾
を含むオリゴヌクレオチドであって、
オリゴヌクレオチドの５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、オリゴヌクレオチド。
続きを表示（約 690 文字）【請求項２】
オリゴヌクレオチドがアンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)を含む、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドが標的に対する完全または完全未満の相補性を含む、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
標的が哺乳動物またはウイルスｍＲＮＡを含む、請求項３のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
オリゴヌクレオチドの５’末端から２位、８位および２０位の１以上のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
オリゴヌクレオチドの３’末端のヌクレオチドが非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
オリゴヌクレオチドの３’末端から１～７位の１以上のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合する、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドの３’末端から１～６位または３’末端から１～７位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接ヌクレオチドに結合する、請求項１のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
非２’－Ｏ－メチル修飾または部分が２’－Ｆ修飾または２’－Ｈ修飾または２’－ＯＨ部分を含む、請求項１～８の何れかのオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
非２’－Ｏ－メチル修飾が２’－Ｆ修飾を含む、請求項９のオリゴヌクレオチド。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年８月２３日出願の米国仮出願６２／８９１,１８５および２０２０年２月２７日出願の米国仮出願６２／９８２,５３４の利益を主張する。これらの出願全体を、引用により本明細書に包含させる。
続きを表示（約 1,600 文字）【０００２】
政府支援研究に関する声明
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により与えられる認可番号ＮＳ１０４０２２、ＨＤ０８６１１１およびＯＤ０２００１２による政府助成下になされた。政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
技術分野
本発明は、完全化学修飾されたリボヌクレオチドからなる、ＲＮＡサイレンシング、例えば、ＲＮＡ干渉(ＲＮＡｉ)に有用な新規オリゴヌクレオチドに関する。化学修飾されたヌクレオチドおよびリンカーは、予想外に高い有効性、取り込みおよび組織分布を達成するようパターン化されている。
【背景技術】
【０００４】
背景
化学修飾されたリボヌクレオチド(例えば、２’－フルオロおよび２’－メトキシ修飾)および／または化学修飾されたリンカー(例えば、ホスホロチオエート修飾)を含むオリゴヌクレオチドはＲＮＡｉを促進する能力を維持しながら、対応する非修飾オリゴヌクレオチドより増加したヌクレアーゼ耐性を示すことが知られている。例えば、Fosnaugh, et al. (米国公開２００３／０１４３７３２)参照。交互の化学修飾されたヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドが知られる。例えば、Bhat et al. (米国公開２００８／０１１９４２７)参照。治療ＲＮＡ(例えば、ｓｉＲＮＡ)の疎水性修飾は知られる。例えば、Khvorova, et al. (ＰＣＴ／ＵＳ２００９／００５２４７)参照。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
効率的ＲＮＡ誘導サイレンシング複合体(ＲＩＳＣ)の侵入、最小免疫応答およびオフターゲット効果、製剤化を必要としない細胞内への効率的取り込みおよび効率的かつ特異的組織分布により特徴づけられる、自己送達型オリゴヌクレオチドに対する要請はまだ残されている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
要約
本発明は、新規クラスのオリゴヌクレオチド治療剤として機能できる化学修飾されたオリゴヌクレオチドの発見に基づく。驚くべきことに、アンチセンス鎖の５’末端から２位および１４位に２個の非２’－Ｏ－メチル修飾(例えば、２’－フルオロ修飾、２’－デオキシ修飾、２’－リボース修飾など)を有するほぼ完全に２’－Ｏ－メチル修飾された、非対称ｓｉＲＮＡが、有効性を予想外に改善することが判明した。この修飾パターンは、非対称ｓｉＲＮＡ、対称ｓｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)、マイクロＲＮＡ(ｍｉＲＮＡ)、ｍｉＲＮＡ阻害剤、スプライススイッチング、ホスホロジアミデートモルホリノオリゴマー(ＰＭＯ)、ペプチド核酸(ＰＮＡ)などを含むが、これらに限定されない、多様なオリゴヌクレオチド治療剤の有効性の向上に使用し得る。
【０００７】
従って、ある態様において、本発明は、少なくとも１４連続ヌクレオチド、５’末端および３’末端；および５０％を超える２’－Ｏ－メチル修飾から８５％未満の２’－Ｏ－メチル修飾を含む、オリゴヌクレオチドであって、ここで、オリゴヌクレオチドの５’末端から４位、５位、６位および１４位のヌクレオチドは非２’－Ｏ－メチル修飾または部分を含む、オリゴヌクレオチドを提供する。
【０００８】
ある実施態様において、オリゴヌクレオチドはアンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)を含む。
【０００９】
ある実施態様において、オリゴヌクレオチドは標的に対する完全または完全未満の相補性を有する。
【００１０】
ある実施態様において、標的は哺乳動物またはウイルスｍＲＮＡを含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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