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公開番号2025124736
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-26
出願番号2025086899,2024504966
出願日2025-05-26,2022-07-27
発明の名称ウイルス感染及び癌の予防及び処置のための改変T細胞受容体
出願人ナントセル,インコーポレーテッド
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C12N 15/62 20060101AFI20250819BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】T細胞において機能的な改変T細胞受容体(TCR)を発現する方法を提供する。
【解決手段】T細胞において機能的な改変T細胞受容体(TCR)を発現する方法であって、第1及び第2のTCRペプチド鎖をコードする少なくとも1つの核酸を形質移入することを含み、改変TCRの第1及び第2のペプチド鎖は、細胞表面上で互いに組み合わされるが、T細胞表面に発現する内因性TCRペプチドとは組み合わされない、方法である。また、癌又はウイルス感染の出現を低減させるか、又はそれらを処置する方法であって、前記方法により生成されたT細胞を治療有効量で含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法である。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
第１のペプチド鎖及び第２のペプチド鎖を含む改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）であって、各ペプチド鎖は、
細胞外ドメイン；
膜貫通ドメイン；及び
細胞内ドメイン
を含み、
前記細胞外ドメインは、可変領域、定常領域、及び連結ペプチドを含み、
前記可変領域及び前記定常領域は、リンカーを介して係合しており、
前記第１のペプチド鎖の前記定常領域は、Ｉｇ－Ｃκドメインを含み、前記第２のペプチド鎖の前記定常領域は、Ｉｇ－ＣＨ－１ドメインを含み、
１）前記第１のペプチド鎖の前記膜貫通ドメインは、ＨＬＡ－ＤＲＡドメインを含み、前記第２のペプチド鎖の前記膜貫通ドメインは、ＨＬＡ－ＤＲＢドメインを含むか、又は２）前記第１のペプチド鎖の前記膜貫通ドメインは、ＨＬＡ－ＤＲＢドメインを含み、前記第２のペプチド鎖の前記膜貫通ドメインは、ＨＬＡ－ＤＲＡドメインを含む改変ＴＣＲ。
続きを表示（約 650 文字）【請求項２】
前記リンカーは、フレキシブルリンカーである、請求項１に記載のＴＣＲ。
【請求項３】
前記Ｉｇ－ＣＨ－１ドメインは、ＩｇＧ－ＣＨ－１ａ、ＩｇＧ－ＣＨ－１ｂ、又はＩｇＭ－ＣＨ－１である、請求項１又は２に記載のＴＣＲ。
【請求項４】
前記ＨＬＡ－ＤＲＢドメインは、ＨＬＡ－ＤＲＢ１又はＨＬＡ－ＤＲＢ２である、請求項１～３のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項５】
前記ペプチド鎖の各々上の前記可変領域は、同じ可変領域である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項６】
各ペプチド鎖上の前記可変領域は、互いに異なる、請求項１～５のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項７】
前記細胞内ドメインは、ＣＤ２８領域及びＣＤ３ζＩＴＡＭ領域を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項８】
前記第１のペプチド鎖は、
前記定常領域としてのＩｇ－Ｃκ；
前記膜貫通ドメインとしてのＨＬＡ－ＤＲＡ；並びに
前記細胞内ドメインとしてのＣＤ２８及びＣＤ３ζ
を含む、請求項１～７のいずれか一項に記載のＴＣＲ。
【請求項９】
前記第１のペプチド鎖は、配列番号３９を含む、請求項８に記載のＴＣＲ。
【請求項１０】
前記第１のペプチド鎖は、配列番号４３を含む、請求項８に記載のＴＣＲ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／２２７，１９５号明細書の利益を主張する。上記出願の全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 1,800 文字）【０００２】
配列表の参照
本開示は、２０２２年７月２５日に作成されたファイルサイズ１０７キロバイト（ＫＢ）の名称「１７７６８ＩＢ－０１－ＷＯ－ＰＯＡ＿ｓｅｑ＿ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌ」の配列表ｘｍｌファイルとして本明細書と同時に提出されたアミノ酸配列及び核酸配列の参照を含有する。上記配列表は、米国特許法施行規則第１．５２条（ｅ）（５）に従って参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００３】
本開示は、ウイルス感染及び／又は癌の予防及び／又は処置のために対象に投与され得る改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景の説明は、本明細書に記載される組成物及び方法の理解において有用であり得る情報を含む。これは、本明細書に提供される情報のいずれかが従来技術であるか又は組成物及び方法に関連することを承認するものでもなく、具体的若しくは黙示的に参照される任意の刊行物が従来技術であることを承認するものでもない。
【０００５】
ＴＣＲは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）からの主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）Ｉ又はＩＩ分子により提示される抗原を認識する、Ｔ細胞の表面上に位置する膜貫通タンパク質である。適切な副刺激によるＴ細胞受容体を介するシグナリングは、（例えば、ヘルパーＣＤ４
＋
Ｔ細胞による炎症促進性サイトカインの放出又は細胞傷害性ＣＤ８
＋
Ｔ細胞による細胞溶解の開始を介して）Ｔ細胞が抗原に応答することを活性化するシグナリング経路を開始させる。
【０００６】
癌及びウイルスは、ＴＣＲシグナリングを軽減し、それによりＴ細胞応答を下方調節することによりＴ細胞媒介免疫応答を逃れ得る。ＴＣＲをＴ細胞応答を促進するように改変することは、癌又はウイルス感染に対する宿主の免疫応答を改善し得る。
【０００７】
Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）分子は、細胞状況において二量体として機能する。Ｔ細胞ＴＣＲのトランスジェニック改変は、二量体中の各単量体ユニットについての遺伝子を付加することを要求する。しかしながら、Ｔ細胞は天然ＴＣＲを既に含有するため、トランスジェニックＴＣＲ単量体が天然ＴＣＲとヘテロ二量体化することが考えられる。これらのハイブリッドＴＣＲは、トランスジェニックＴ細胞においてオフターゲット効果を生じさせ得、トランスジェニック及び／又は内因性ＴＣＲの効果がそれらのそれぞれのペプチド鎖の交差結合により低減又は排除される（Ｇｏｖｅｒｓ＆ａｌ．（２０１０）ＴｒｅｎｄｓＭｏｌ．Ｍｅｄ．１６（２）：７７－８７）。したがって、癌及び／又はウイルス感染の処置のために特異的抗原（例えば、癌細胞又はウイルスからの抗原）に対する免疫応答を向上させるための改変Ｔ細胞受容体を提供することが依然として必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ウイルス感染及び／又は癌を処置及び／又は予防するために使用され得る改変ＴＣＲが本明細書に開示される。改変ＴＣＲは、２つの異なるペプチド鎖を含むヘテロ二量体である。改変ＴＣＲの個々のペプチド鎖は、各々、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを含む。細胞外ドメインは、可変領域、定常領域、及び連結ペプチドを含み、可変領域及び定常領域は、リンカーを介して係合している。連結ペプチドは、定常領域と膜貫通ドメインとの間に位置する。一部の実施形態において、細胞内ドメインは、ＣＤ２８領域及びＣＤ３ζＩＴＡＭ領域を含む。
【０００９】
機能性改変ＴＣＲをＴ細胞中に発現させる方法であって、改変ＴＣＲのペプチド断片は、細胞表面上で互いに自己集合し、同様にＴ細胞表面上で発現される内因性ＴＣＲペプチドとは自己集合しない方法も開示される。改変ＴＣＲは、ＨＬＡ提示されるペプチドについての特異性を有するα及びβ鎖を含む可変領域を発現するように遺伝子操作され得る。改変ＴＣＲは、腫瘍特異的抗原についての特異性を有するＩｇ可変ドメインを含む可変領域を発現するように遺伝子操作され得る。
【００１０】
改変ＴＣＲを含む細胞も本明細書に開示される。
（【００１１】以降は省略されています）

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