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公開番号2025134079
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-12
出願番号2025085297,2022544350
出願日2025-05-22,2021-01-22
発明の名称エリブリン誘導体の薬物複合体、その調製方法及びその医薬的応用
出願人上海森輝医薬有限公司,SHANGHAI SENHUI MEDICINE CO., LTD.,上海盛迪医薬有限公司,SHANGHAI SHENGDI PHARMACEUTICAL CO., LTD,上海恒瑞医薬有限公司,SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD,江蘇恒瑞医薬股ふん有限公司
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 47/68 20170101AFI20250905BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】がんを治療及び/又は予防するための抗体-薬物複合体を提供する。
【解決手段】本開示はエリブリン誘導体の薬物複合体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的に、酵素によって切断可能なペプチド部分を含むリンカーを有するエリブリン誘導体薬物部分を含む抗体-薬物複合体を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（I）に示される構造又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する抗体-薬物複合体であって、
TIFF
2025134079000153.tif
13
150
そのうち、
Abは抗体又はその抗原結合断片であり、
LはAbをDに共有結合するリンカーであり、kは1～20であり、
-Dは下式に示される通りであり、
TIFF
2025134079000154.tif
35
50
そのうち、R
1a
は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換され、好ましくはメチル基であり、R
1b
は水素、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換され、好ましくは水素であり、或いはR
1a
とR
1b
は、それらに連結する原子とともに5～8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は任意にアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のうちの1つ又は複数の置換基により置換され、且つR
1a
とR
1b
は同時に水素ではない、抗体-薬物複合体。
続きを表示（約 880 文字）【請求項２】
kは1～10から選ばれ、整数でも小数でもよい、請求項1に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項３】
前記リンカーは切断可能なペプチド部分を含む、請求項1又は2に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項４】
前記切断可能なペプチド部分は酵素によって切断可能で、好ましくはカテプシンにより切断可能で、更に前記カテプシンはカテプシンBであることが好ましい、請求項3に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項５】
前記リンカーはアミノ酸ユニットを含み、前記アミノ酸ユニットは好ましくはフェニルアラニン、グリシン、バリン、リジン、シトルリン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸から選ばれる2～7個のアミノ酸からなるペプチド残基を含み、更にバリン-シトルリン（Val-Cit）、アラニン-アラニン-アスパラギン（Ala-Ala-Asn）、グリシン-グリシン-リジン（Gly-Gly-lys）、バリン-リジン（Val-lys）、バリン-アラニン（Val-Ala）、バリン-フェニルアラニン（Val-Phe）又はグリシン-グリシン-フェニルアラニン-グリシン（Gly-Gly-Phe-Gly）が好ましい、請求項3又4に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項６】
前記リンカーは切断可能なスルホンアミド部分を含む、請求項1又は2に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項７】
前記リンカーは切断可能なジスルフィド部分を含む、請求項1又は2に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項８】
前記リンカーは還元条件下で切断可能である、請求項6又は7に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項９】
前記リンカーはDに結合したスペーサーユニットを含む、請求項1～8の何れか一項に記載の抗体-薬物複合体。
【請求項１０】
前記スペーサーユニットはp-アミノベンジルオキシカルボニル（PAB）を含む、請求項9に記載の抗体-薬物複合体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示はエリブリン誘導体の薬物複合体、その調製方法及びその医薬的応用に関する。
続きを表示（約 4,000 文字）【背景技術】
【０００２】
抗体薬物複合体（antibody drug conjugate, ADC）は、モノクローナル抗体又は抗体断片を、安定した化学リンカー化合物により生物活性を有する薬物に連結し、抗体の正常な細胞と腫瘍細胞の表面抗原への結合の特異性及び薬物の高性能を活用しているとともに、前者の治療効果が比較的低い、及び後者の毒性と副作用が大きすぎるといった欠陥を回避している。つまり、これは、従来の化学療法薬と比べ、抗体薬物複合体が腫瘍細胞と正確に結合するとともに、正常な細胞への影響を低減することができることを意味する（Mullard A, (2013) Nature Reviews Drug Discovery, 12:329-332; DiJoseph JF, Armellino DC, (2004) Blood, 103:1807-1814）。
【０００３】
2000年、最初の抗体薬物複合体であるMylotarg（ゲムツズマブオゾガマイシン（gemtuzumab ozogamicin）、ワイス製薬）は、急性骨髄性白血病の治療薬として米国FDAによって販売許可された（Drugs of the Future (2000) 25(7):686；US4970198；US5079233；US5585089；US5606040；US5693762；US5739116；US5767285；US5773001）。
【０００４】
2011年8月、Adcetris（brentuximab vedotin、シアトル・ジェネティクス）はホジキンリンパ腫及び再発性未分化大細胞リンパ腫の治療薬として米国FDAファストトラックに承認された（Nat. Biotechnol (2003) 21(7):778-784；WO2004010957；WO2005001038；US7090843A；US7659241；WO2008025020）。Adcetris（登録商標）は、リンパ腫細胞の標的CD30に直接作用し、エンドサイトーシスを起こし、腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する新規な標的ADC薬である。
【０００５】
MylotargとAdcetrisはいずれも、固形腫瘍と比べ比較的単純な組織構造を持つ血液腫瘍を対象とする標的治療薬である。2013年2月、Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine、T-DM1）は、HER2陽性で、トラスツズマブ（Tratuzumab、商品名：Herceptin）及びパクリタキセルに対して耐性のある進行性又は転移性乳がん患者の治療薬として米国FDAから承認された（WO2005037992；US8088387）。Kadcylaは、米国FDAによって承認された最初の固形腫瘍の治療薬である。
【０００６】
微小管は、細胞内の移動と輸送、細胞シグナル伝達、細胞形状の維持など、さまざまな細胞機能に関与する強力な糸状細胞骨格タンパク質である。微小管はまた、有糸分裂細胞分裂において、染色体の2つの娘細胞への分裂に必要な有糸分裂紡錘体を形成することにより、重要な役割を果たしている。全ての細胞における微小管の生物学的機能の大部分は重合動力学により調節され、微小管の両端へのα及びβチューブリン二量体の可逆的で非共有的な結合によって実行される。この動的な挙動及び結果として微小管の長さに対する制御は、有糸分裂紡錘体の適切な機能に不可欠である。ひいては微小管ダイナミクスのわずかな変化でも、軸方向のチェックポイントに係わり、有糸分裂中の細胞周期の進行を阻害し、その後細胞死を引き起こすことになる（Mukhtar et al. (2014)Mol.Cancer Ther.13：275-84）。がん細胞が急速に分裂するため、正常な細胞と比べ、普通、チューブリンに結合してその正常な機能を破壊する化合物に対してより感受性が高い。従って、チューブリン阻害剤及び他の標的微小管剤は、がんの治療薬になると期待されている（Dumontet及びJordan(2010)Nat.Rev.Drug Discov.9：790-803）。
【発明の概要】
【０００７】
本開示は、式（I）に示される構造又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を有する抗体-薬物複合体（ADC）を提供し、
TIFF
2025134079000001.tif
13
150
そのうち、Abは抗体又はその抗原結合断片であり、
LはAbをDに共有結合するリンカーであり、且つkは1～20（1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20又は任意2つの数値の間の任意数値を含める）であり、
-Dは下式に示される通りであり、
TIFF
2025134079000002.tif
46
65
そのうち、R
1a
は水素、アルキル基（例えば、C
1-6
アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基を含むが、これらに限定されない）、シクロアルキル基（例えば、C
3-8
シクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない）、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意にアルキル基（例えば、C
1-6
アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基を含むが、これらに限定されない）、アルコキシ基（例えば、C
1-6
アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を含むが、これらに限定されない）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換され、好ましくはメチル基であり、
R
1b
は水素、アルキル基（例えば、C
1-6
アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基を含むが、これらに限定されない）、アルコキシ基、シクロアルキル基（例えば、C
3-8
シクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない）、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基はそれぞれ独立的に任意にアルキル基（例えば、C
1-6
アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基を含むが、これらに限定されない）、アルコキシ基（例えば、C
1-6
アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を含むが、これらに限定されない）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基により置換され、好ましくは水素であり、
或いは、R
1a
とR
1b
はそれらに連結する原子とともに5～8員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は任意にアルキル基（例えば、C
1-6
アルキル基であり、メチル基、エチル基、イソプロピル基を含むが、これらに限定されない）、アルコキシ基（例えば、C
1-6
アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基を含むが、これらに限定されない）、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素）、重水素、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基（例えば、C
3-8
シクロアルキル基であり、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含むが、これらに限定されない）、ヘテロシクロアルキル基、アリール基及びヘテロアリール基のうちの1つ又は複数の置換基により置換され、且つR
1a
とR
1b
は同時に水素ではない。
【０００８】
幾つかの実施形態において、抗体-薬物複合体において-DにおけるR
1a
とR
1b
はそれらに連結する原子とともに6～8員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
幾つかの実施形態において、抗体-薬物複合体において-DにおけるR
1a
はメチル基から選ばれる。
幾つかの実施形態において、抗体-薬物複合体において-DにおけるR
1a
、R
1b
はそれぞれ独立的にメチル基から選ばれる。
【０００９】
幾つかの実施形態において、抗体-薬物複合体において-Dは
TIFF
2025134079000003.tif
35
52
である。
【００１０】
幾つかの実施形態において、抗体-薬物複合体Ab-（L-D）
k
において、kは1～10から選ばれ、整数でも小数でもよい。
（【００１１】以降は省略されています）

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