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公開番号2025111631
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-07-30
出願番号2025071734,2022558359
出願日2025-04-23,2020-12-02
発明の名称HIVに対する広域中和抗体
出願人ウニヴェルジテート・ツー・ケルン
代理人弁理士法人三枝国際特許事務所
主分類C07K 16/10 20060101AFI20250723BHJP(有機化学)
要約【課題】HIV-1に対する新規ヒトモノクローナル抗体を提供する。
【解決手段】本開示は、ヒト免疫不全ウイルスHIV-1のCD4結合部位に対するモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメント、かかるモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメントを含む医薬組成物、かかる抗体又はその結合フラグメントを備えるキット、並びに医薬として及びヒト免疫不全ウイルスHIV-1によって引き起こされる疾患の治療又は予防に用いられる、モノクローナル抗体又はその結合フラグメント、及び医薬組成物、及びキットに関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ－１のＣＤ４結合部位に対するモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメントであって、前記抗体アミノ酸配列がＶ
Ｈ
１－４６遺伝子セグメント及び前記Ｖ
κ
３－２０遺伝子セグメントを含み、
前記抗体が、
ａ）重鎖アミノ酸配列
ＱＸＸＸＦＱＳＧＸＥＸＫＲＰＧＡＳＶＸＩＳＣＲＡＤＤＤＰＹＴＤＤＤＴＦＴＫＹＸＴＨＷＩＲＱＡＰＧＱＸＰＥＷＬＧＶＩＳＰＨＸＡＲＰＩＹＳＹＫＦＸＤＲＬＴＬＴＲＤＳＳＬＴＸＶＹＸＥＬＸＸＬＸＸＤＤＸＧＩＹＸＣＡＲＤＰＦＧＸＸＸＰＨＹＮＸＨＭＤＶＷＧＸＧＴＸＸＩＶＳＸ（コンセンサス配列番号１；配列番号４７）、
及び軽鎖アミノ酸配列
ＥＸＶＬＴＱＳＰＡＩＬＳＸＳＰＧＤＲＶＸＸＳＣＸＡＳＺＧＬＸＸＸＸＬＡＷＹＲＦＫＸＧＱＩＰＸＬＶＪＦＸＸＳＸＲＡＲＧＴＰＤＲＦＸＧＸＧＳＸＸＤＦＴＬＴＩＸＸＶＺＸＥＤＦＡＴＹＹＣＱＲＸＧＸＴＰＩＴＦＧＧＧＴＸＬＤＸＸ（コンセンサス配列番号２；配列番号４８）、又は、
ｂ）重鎖アミノ酸配列
ＱＬＸＱＸＧＧＧＶＸＸＰＧＡＳＶＸＸＳＣＸＸＰＥＸＴＦＴＫＹＸＪＨＷＸＲＱＡＰＧＸＧＸＥＷＸＧＸＶＳＰＨＧＧＲＰＸＸＸＸＸＦＲＤＲＬＴＸＴＲＸＩＨＸＴＴＨＸＭＸＬＸＧＬＸＸＸＤＸＸＸＹＸＣＡＲＤＸＸＧＥＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＭＤＸＷＧＧＧＸＸＸＸＶＸＳ（コンセンサス配列番号３；配列番号４９）、
及び軽鎖アミノ酸配列
ＸＸＸＬＴＱＳＰＸＴＬＳＸＳＰＧＥＸＸＸＬＳＣＲＡＸＸＧＸＸＸＸＨＸＸＷＦＱＸＸＸＧＸＸＰＲＬＬＩＦＸＸＸＲＲＡＸＧＸＸＸＲＦＸＸＸＸＸＸＳＸＸＸＸＸＬＴＩＸＸＶＥＸＸＤＦＡＸＹＸＣＱＸＹＧＸＩＴＰＪＸＦＧＧＧＴＸＸＤＸＫ（コンセンサス配列番号４；配列番号５０）を含み、
配列番号４７～配列番号５０のいずれかにおけるＸは、任意のアミノ酸であってもよく若しくはアミノ酸がなくてもよく、
又は抗体アミノ酸配列が該配列に対して少なくとも８０％同一である、モノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメント。
続きを表示（約 2,500 文字）【請求項２】
請求項１の代替ｂ）の前記抗体がＦＷＲ１において２ａａの欠失を含む、及び／又は前記抗体若しくはその結合フラグメントが１６若しくは１９のアミノ酸長を有するＣＤＲＨ３を含まない、及び／又は前記抗体若しくはその結合フラグメントが１８、２０若しくは２１のアミノ酸長を有するＣＤＲＨ３を含む、請求項１に記載のモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメント。
【請求項３】
前記抗体又はその結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ細胞疑似ウイルス中和アッセイにおいて最大２５μｇ／ｍｌの抗体濃度で好ましくは全１２株を試験した場合、de Camp et
al., J Virol. 2014 Mar; 88(5): 2489-2507に記載されるグローバルリファレンスパネ
ルの１２株のＨＩＶ－１単離基準株のうち少なくとも１１株の中和によって例示される広範な中和活性を示す、請求項１又は２に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項４】
前記抗体又はその結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ細胞疑似ウイルス中和アッセイにおいて最大２０μｇ／ｍｌの抗体濃度で試験した場合、少なくとも８９．９％（１１９個中１０７個）、好ましくは少なくとも９２．４％（１１９個中１１０個）、より好ましくは少なくとも９６．６％（１１９個中１１５個）のSchoofs et al., Immunity, 2019 Jun
18;50(6):1513-1529.e9に記載される１１９マルチクレードウイルスパネルに含まれる疑似ウイルスの中和によって例示される広範な中和活性を示す、請求項１～３のいずれか一
項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項５】
前記抗体又はその結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ細胞疑似ウイルス中和アッセイにおいて最大２５μｇ／ｍｌの抗体濃度で試験した場合、de Camp et al., J Virol.2014 Mar; 88(5): 2489-2507に記載されるグローバルリファレンスパネルの中和株に対して、０．３μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．２μｇ／ｍｌ未満、より好ましくは０．１５μｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは０．０５μｇ／ｍｌ未満、更に好ましくは０．０４８μｇ／ｍｌ以下、特に好ましくは０．０３５μｇ／ｍｌ以下の中和効力（中和株の幾何平均ＩＣ
５０
）を示す、請求項１～４のいずれか一項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項６】
前記抗体又はその結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ細胞疑似ウイルス中和アッセイにおいて最大２０μｇ／ｍｌの抗体濃度で試験した場合、Schoofs et al., Immunity, 2019
Jun 18;50(6):1513-1529.e9に記載される１１９マルチクレードウイルスパネルの中和株に対して、０．２μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．０８μｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは０．０５μｇ／ｍｌ未満の中和効力（中和株の幾何平均ＩＣ
５０
）を示す、請求項１～５のいずれか一項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項７】
前記抗体又はその結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ疑似ウイルス中和アッセイにおいて試験した場合、ＨＩＶ－１疑似ウイルス８９－Ｆ１＿２＿２５（８９－Ｆ１＿２＿２５
ｅｎｖ
；ＧｅｎＢａｎｋ：ＨＭ２１５３４９．１）に対して０．０５μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．０２μｇ／ｍｌ未満、更により好ましくは０．０１μｇ／ｍｌ未満の中和効力（ＩＣ
５０
）を示す、請求項１～６のいずれか一項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項８】
前記抗体又は結合フラグメントが、ＴＺＭ－ｂｌ疑似ウイルス中和アッセイにおいて試験した場合、ＩＣ
５０
濃度が０．１μｇ／ｍｌ未満、好ましくは０．０５μｇ／ｍｌ未満で、エンベロープ変異Ｎ２７９Ｋ、Ｎ２８０Ｙ、Ｇ４５８Ｄ、Ｇ４５９Ｄ、又はＧ４７１Ｒ（ＨＩＶ－１ＨＸＢ２エンベロープ遺伝子；ＧｅｎＢａｎｋ：Ｋ０３４５５に従って番号が付与された残基）の１つを有するＹＵ２エンベロープ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ：Ｍ９３２５８．１）を含むＹＵ２疑似ウイルス変異体の全てを中和する、請求項１～７のいずれか一項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項９】
前記抗体又はその結合フラグメント１ｍｇの初期皮下注射に続いて、３日～４日後に、Zhang et al., J Virol, 2002 Jun;76(12):6332-43に記載されるＨＩＶ－１ＮＬ４－３／ＹＵ２に感染したヒト化マウスに対して、３日毎～４日毎に０．５ｍｇの前記抗体又はその結合フラグメントの定期的な皮下注射を行うことが、治療の４週間後、好ましくは治療の６週間後、更により好ましくは治療の８週間後に測定した場合、治療開始時に少なくとも５０００コピー／ｍｌ血漿のＨＩＶ－１ＲＮＡ負荷を有する治療マウスの少なくとも７０％において、治療開始と比較して、少なくとも０．８ｌｏｇ
１０
、好ましくは少なくとも１．０ｌｏｇ
１０
の血漿中のＨＩＶ－１ＲＮＡ負荷の減少をもたらす、請求項１～８のいずれか一項に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
【請求項１０】
前記ヒト化マウスを、３ＢＮＣ１１７若しくはＶＲＣ０１、又は両方の組合せ１ｍｇの１回の初期皮下注射で４週間にわたって先に治療し、続いて３日～４日後に、０．５ｍｇの３ＢＮＣ１１７若しくはＶＲＣ０１、又は両方の組合せの３日毎～４日毎の定期的な皮下注射を行う、請求項９に記載のモノクローナルヒト抗体又は結合フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ－１のＣＤ４結合部位に対するモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメント、かかるモノクローナルヒト抗体又はその結合フラグメントを含む医薬組成物、かかる抗体又はその結合フラグメントを備えるキット、並びに医薬として及びヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ－１によって引き起こされる疾患の治療又は予防に用いられる、モノクローナル抗体又はその結合フラグメント、及び医薬組成物、及びキットに関する。
続きを表示（約 2,700 文字）【背景技術】
【０００２】
ＨＩＶ－１エンベロープタンパク質（Ｅｎｖ）を標的とする広域中和抗体（ｂＮＡｂ）は、動物モデルにおける感染を予防することができ、臨床試験において受動免疫について調査されているところである。さらに、ｂＮＡｂは、ＨＩＶ－１感染個体における抗レトロウイルス療法（ＡＲＴ）の中断後にウイルス血症を抑制し、ウイルスリバウンドを遅らせることが実証されている。
【０００３】
これらの結果は、ｂＮＡｂの顕著な臨床的可能性を強調しているが、既往の及びｄｅｎｏｖｏのＨＩＶ－１耐性は治療の失敗を引き起こし、ヒトにおけるｂＮＡｂ適用を強く制限する可能性がある。したがって、ウイルスの逃避を予防及び克服するための戦略は、ＨＩＶ－１の予防及び治療のためのｂＮＡｂ媒介アプローチを効果的に実施するために重要である（非特許文献１）。
【０００４】
近年、ＨＩＶ－１エンベロープ（Ｅｎｖ）三量体上の別個の脆弱なエピトープを標的とする強力なｂＮＡｂが、ＨＩＶ－１感染ドナーから単離された。これらのエピトープは、ＣＤ４結合部位（ＣＤ４ｂｓ）、Ｖ１／Ｖ２ループ、Ｖ３ループグリカンパッチ、膜近位外部領域、及びｇｐ１２０とｇｐ４１Ｅｎｖサブユニットとの間の界面を含む。
【０００５】
これらの部位の中で、ＣＤ４はウイルス侵入の主要な受容体としてはたらくため、ＣＤ４ｂｓは特に興味深い。ほとんどの強力なＣＤ４ｂｓｂＮＡｂは、免疫グロブリン重鎖遺伝子セグメントＩＧＶＨ１－２
＊
０２の使用、高レベルの体細胞超変異、軽鎖の５残基相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）、及びＥｎｖ－ＣＤ４相互作用の模倣を特徴とする。
【０００６】
原型抗体ＶＲＣ０１（非特許文献２）にちなんで命名されたこれらの抗体は、ＶＲＣ０１クラスｂＮＡｂと称される。このクラスのその他のメンバーとしては、３ＢＮＣ１１７、ＮＩＨ４５－４６、Ｎ４９－Ｐ７、Ｎ６、及びＶＲＣ０７－５２３が挙げられる。
【０００７】
ＣＤ４結合を模倣する他のｂＮＡｂは、ＶＨ１－４６遺伝子セグメントに由来する。しかしながら、ＶＨ１－２由来のｂＮＡｂと比較して、これまでに報告されたＶＨ１－４６
ｂＮＡｂは、その臨床使用の可能性を制限する低い効力及び幅を有する。例えば、このクラスの最良の抗体の１つであるＣＨ２３５．１２は、ＨＩＶ－１Ｅｎｖ株の大きなパネルに対してｉｎｖｉｔｒｏで試験した場合、ＶＲＣ０１クラスのｂＮＡｂＮ６よりも広範ではなく、効力は１０分の１にも満たない（非特許文献３）。
【０００８】
したがって、臨床試験に進んだ全てのＣＤ４ｂｓｂＮＡｂは、ＶＲＣ０１クラスのメンバー（３ＢＮＣ１１７、Ｎ６、ＶＲＣ０１、及びＶＲＣ０７－５２３）である。しかしながら、ＶＲＣ０１からの逃避はウイルスの適応度の低下と関連しているのに対し、ＶＲＣ０１クラスの単独療法の効果は一過性に過ぎず、臨床試験（非特許文献４）とＨＩＶ－１感染の動物モデル（非特許文献５）の両方でウイルスエスケープ変異体の急速な出現と
関連していた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
Gruell, H., and Klein, F. (2018). Antibody-mediated prevention and treatment of HIV-1 infection. Retrovirology 15, 73
Wu, X., Yang, Z.Y., Li, Y., Hogerkorp, C.M., Schief, W.R., Seaman, M.S., Zhou, T., Schmidt, S.D., Wu, L., Xu, L., et al. (2010). Rational design of envelope identifies broadly neutralizing human monoclonal antibodies to HIV-1. Science 329, 856-861.
Bonsignori, M., Zhou, T., Sheng, Z., Chen, L., Gao, F., Joyce, M.G., Ozorowski, G., Chuang, G.Y., Schramm, C.A., Wiehe, K., et al. (2016). Maturation Pathway from Germline to Broad HIV-1 Neutralizer of a CD4-Mimic Antibody. Cell 165, 449-463.
Scheid, J.F., Horwitz, J.A., Bar-On, Y., Kreider, E.F., Lu, C.L., Lorenzi, J.C., Feldmann, A., Braunschweig, M., Nogueira, L., Oliveira, T., et al. (2016). HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption. Nature 535, 556-560.
Klein, F., Halper-Stromberg, A., Horwitz J.A., Gruell, H., Scheid J.F., Bournazos S., Mouquet H., Spatz L.A., Diskin R., Abadir A., et al. (2012) HIV Therapy by a Combination of Broadly Neutralizing Antibodies in Humanized Mice. Nature 492 (7427), 118-22
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在調査中の既知のｂＮＡｂの欠点のため、ＨＩＶ－１感染生物で試験した場合に、既知の古典的ＶＨ１－２由来又はＶＨ１－４６由来ｂＮＡｂの効力及び幅を超え、ＶＲＣ０１クラスのエスケープ変異体に対して強力な中和活性を有し、ウイルスの逃避を効果的に制限し、ウイルス抑制を維持する、ＣＤ４結合部位を標的とするＨＩＶ抗体の需要が依然として存在する。
（【００１１】以降は省略されています）

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