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公開番号2025113267
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025071796,2021540927
出願日2025-04-23,2019-09-24
発明の名称シャルコー・マリー・トゥース1A病の治療のための、PMP22を標的とするアンチセンスRNA
出願人サントルナショナルドゥラルシェルシュシアンティフィック,アンスティトゥート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシャルシュ・メディカル・(インセルム)
代理人個人,個人,個人
主分類C12N 15/113 20100101AFI20250725BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】1つには、CMT-1A病の治療の解決策を提供すること。
【解決手段】本発明は、PMP22を標的とし且つ細胞におけるPMP22の発現を40%～60%阻害し得るアンチセンスRNA、及びそれを含む医薬組成物に関する。アンチセンスRNAは、好ましくはsiRNAであり、好ましくはナノ粒子の形態で提供される。本発明は、シャルコー・マリー・トゥース1A病の治療のための、PMP22を標的とするこれらアンチセンスRNAの使用にも関する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
シャルコー・マリー・トゥース1A(CMT-1A)の治療における使用のための、PMP22タンパク質をコードするmRNAを標的とするアンチセンスRNA。
続きを表示（約 1,400 文字）【請求項２】
前記アンチセンスRNAが、細胞におけるPMP22タンパク質の量を40%～60%低下させる、請求項1に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項３】
前記アンチセンスRNAが、siRNA、shRNA、miRNA、dsRNA、及びインビボで切断されてsiRNAを形成し得るRNA種からなる群から選択される、請求項1又は2に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項４】
前記アンチセンスRNAが、(i)配列番号9の配列、(ii)配列番号11、又は(iii)配列番号9若しくは11の配列の天然に存在するバリアント、の一部分に相補的である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項５】
前記アンチセンスRNAが、
(i)
- 配列番号11の配列のヌクレオチド989～1007、
- 配列番号9の配列のヌクレオチド970～988、
- 配列番号11の配列のヌクレオチド1721～1739、
- 配列番号9の配列のヌクレオチド1726～1744、
- 配列番号11の配列のヌクレオチド431～449、
- 配列番号9の配列のヌクレオチド429～447、
- 配列番号11の配列のヌクレオチド1805～1823、
- 配列番号9の配列のヌクレオチド1809～1827、
- 配列番号11の配列のヌクレオチド921～939、若しくは
- 配列番号9の配列のヌクレオチド903～921
からなる、その中に含まれる、若しくはそれと重複する一部分、又は
(ii)天然に存在するバリアントに存在する(i)の一部分と相同な一部分
に相補的である、請求項4に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項６】
前記アンチセンスRNAが、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、及び配列番号19の配列からなる群から選択される配列の少なくとも10個の連続ヌクレオチドを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項７】
前記アンチセンスRNAが、1つ又は2つの一本鎖突出を含むsiRNAである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項８】
前記アンチセンスRNAが、(i)配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、及び配列番号19の配列からなる群から選択される配列、並びに(ii)任意で、1つ又は2つの一本鎖突出、を含む又はそれからなるsiRNAである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項９】
前記アンチセンスRNAが、前記アンチセンスRNAを含むナノ粒子の形態で提供される、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
【請求項１０】
前記アンチセンスRNAが、静脈内に、腹腔内に、皮下に、又は神経内に、好ましくは座骨神経に投与される、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のためのアンチセンスRNA。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、シャルコー・マリー・トゥース1A(CMT-1A)病の治療に関する。
続きを表示（約 1,400 文字）【背景技術】
【０００２】
背景
CMT-1Aニューロパチーは、末梢神経ミエリンの変更によるものであり、脱髄をもたらし、重度で且つ無効化する疾患を引き起こす。末梢神経軸索を取り囲む髄鞘は、シュワン細胞によって形成される。それらは、跳躍伝導による電気インパルスの迅速で且つ正確な伝送に必須である。シャルコー・マリー・トゥース病の支配的な亜型はCMT-1Aであり、全患者の50%を上回る割合を占める。それは、17p11.2の中間部染色体重複と関連しており、筋肉及び感覚機能の消失によって特徴付けられる疾患の原因となる22kDaの末梢ミエリンタンパク質(PMP22)をコードする遺伝子の過剰発現をもたらす。
【０００３】
CMT-1A病を治癒しようとする、又は少なくともその無効化症状を改善しようとするいくつかの試みがなされた。
【０００４】
有望な分子の1つはアスコルビン酸であった。PMP22を過剰発現するCMT-1Aの動物モデルにおいて、アスコルビン酸処理は、疾患表現型の実質的な改善をもたらし、PMP22の発現を低下させた。不運にも、CMT-1A患者におけるアスコルビン酸補充の効果を試験する臨床試験は、プラセボと比較した場合に有益な効果を有しなかった。故に、CMT-1Aを有する成人におけるアスコルビン酸治療を支持する臨床的証拠は今までのところない。
【０００５】
抗プロゲステロン療法は、PMP22トランスジェニックラットにおいて筋力を有意に増加させ且つ軸索消失を阻止し、とはいえ髄鞘の厚みは影響を受けないことが見出された。不運にも、現在利用可能なプロゲステロンアンタゴニストは、毒性がありすぎて患者に安全に投与できない。
【０００６】
軸索成長を促進することが知られる神経栄養因子であるニューロトロフィン-3(NT3)は、2つの動物モデルにおいて及び8人のCMT-1A患者を伴うパイロット調査において試験され、望ましい結果を有した。
【０００７】
しかしながら、CMT-1Aに対する有効な薬物は現在なく、支持的治療は、理学療法、装具学、骨格及び軟組織異常の外科治療、並びに対症薬物治療に限定される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
WO2006/090029
【非特許文献】
【０００９】
Needleman及びWunsch (1970) J. Mol Biol. 48:443～453頁
Massaad-Massadeら、Bioconjugate Chem.、2018、29 (6)、1961～1972頁、DOI:10.1021/acs.bioconjchem.8b00205
Reynolds及びTafer、Nature biotech.、2008、(26) 5、578～83頁
Pereaら(Hum Mol Genet 10、1007～1018頁、2001)
Sawleら(Journal of lipid research 43、335～343頁、2002)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
それ故、CMT-1A病の治療の解決策を提供する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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