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公開番号2025113339
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025083421,2024000278
出願日2025-05-19,2017-06-08
発明の名称メニン-MLL相互作用の阻害剤
出願人ヴァイティーファーマシューティカルズ,エルエルシー
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 403/04 20060101AFI20250725BHJP(有機化学)
要約【課題】メニン-MLL相互作用を阻害する新規薬剤を提供する。
【解決手段】式Iの化合物又はその医薬的に許容し得るその塩を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式Ｉの化合物：
JPEG
2025113339000445.jpg
72
170
又はその医薬的に許容し得る塩［式中、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－ＮＲ
A3
－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｃ（＝Ｏ）－、及び－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2
）－から選択され、ここでＡ、Ｂ、Ｄ、及びＥの１個以下は、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－ＮＲ
A3
－、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）－、又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ
2
）－であり；
Ｕは、Ｎ又はＣＲ
U
であり、ここでＲ
U
は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ
1-4
アルキル、Ｃ
1-4
アルコキシ、アミノ、Ｃ
1-4
アルキルアミノ、又はＣ
2-8
ジアルキルアミノであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲ
W
であり、ここでＲ
W
は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ
1-4
アルキル、Ｃ
1-4
アルコキシ、アミノ、Ｃ
1-4
アルキルアミノ、又はＣ
2-8
ジアルキルアミノであり；
Ｘは、Ｎ又はＣＲ
X
であり、ここでＲ
X
は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ
1-4
アルキル、Ｃ
1-4
アルコキシ、アミノ、Ｃ
1-4
アルキルアミノ、又はＣ
2-8
ジアルキルアミノであり、ここでＸがＮである場合、Ｘと直接結合しているＬの原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳ以外であり；
Ｌは、－Ｃ
1-6
アルキレン－及び－（Ｃ
1-4
アルキレン）
a
－Ｑ－（Ｃ
続きを表示（約 700 文字）【請求項２】
ＹがＯである、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＹがＮＲ
Y3
である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＵがＮである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
ＵがＣＲ
U
である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
ＷがＮである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
ＷがＣＲ
W
である、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
ＸがＮである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
ＸがＣＲ
X
である、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥが、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－又は－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－Ｃ（Ｒ
A1
）（Ｒ
A2
）－から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、メニン（menin）とＭＬＬ及びＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤と、それを含有する医薬組成物と、メニン－ＭＬＬ相互作用によって媒介される癌及び他の疾患の治療におけるそれらの使用とに関する。
続きを表示（約 5,200 文字）【背景技術】
【０００２】
混合系統白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、臨床的及び生物学的に特徴的な急性白血病のサブセットにおいて突然変異されたヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成された混合系統白血病（ＭＬＬ－ｒ）は、１１ｑ２３染色体遺伝子座の再発性転座を伴い、治療選択肢の限られた急性白血病の攻撃的形態につながる。これらの転座はＭＬＬ遺伝子を標的とし、６０以上の異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合したＭＬＬのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を生成する。多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現する核タンパク質であるメニンは、ＭＬＬ融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性ＭＬＬ－ｒ融合タンパク質の必須補助因子である（Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462）。この相互作用の破壊は、インビトロ（Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284）及びインビボ（Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602）でＭＬＬ－ｒ白血病細胞の選択的増殖阻害及びアポトーシスをもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
メニン－ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺癌において役割を果たし、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、インビボで腫瘍増殖を低下させることが示されている（Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352）。また、メニン－ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されており（Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101）、糖尿病の治療におけるメニン－ＭＬＬ相互作用阻害剤についての役割を支持している（Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363）。メニンと、ＭＬＬ又はＭＬＬ融合タンパク質との相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他の癌及び糖尿病を含む様々な疾患や状態の治療のために、メニン－ＭＬＬ相互作用を阻害する新規薬剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式Ｉの化合物：
JPEG
2025113339000001.jpg
72
170
【０００５】
又はその医薬的に許容し得るその塩などの、メニン－ＭＭＬ相互作用の阻害剤を提供し、ここで構成変数は本明細書で定義される。
【０００６】
本発明はさらに、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る担体とを含む、医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の医薬的に許容し得る塩形態を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の結晶形態を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、メニンとＭＬＬを式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩と接触させることを含む、メニンとＭＬＬとの相互作用を阻害する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者の癌を治療する方法を提供する。
本発明はさらに、治療有効量の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む、患者のインスリン抵抗性、糖尿病前症、糖尿病、糖尿病リスク、又は高血糖症を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドセスキフマル酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビス－メタンスルホン酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
Ｎ－エチル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（エチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）－５－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドビス－塩酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドビス－メタンスルホン酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドビス－塩酸塩に特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ＋形態Ａ、形態Ｄ、形態Ｅ、及び形態Ｆに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＴＧＡサーモグラムを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的なＤＶＳパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ａに特徴的な可変温度（ＶＴ）－ＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｂに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
スケールアップ製造から、スラリーとして（上部トレース；形態Ｂ）、真空濾過後の湿潤ケーキとして（中間トレース；形態Ｂ）、及び４５℃で一晩湿潤ケーキを乾燥後（底部トレース；形態Ｄ）に、単離された５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドフマル酸塩、結晶形態Ｂ及び形態Ｄに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＴＧＡサーモグラムを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｆに特徴的なＤＳＣサーモグラムを示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドビス－メタンスルホン酸塩（５０％の確率熱振動楕円体ｓを有する）のＯＲＴＥＰ表示を示す。
図２１の説明に同じ。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩（５０％の確率熱振動楕円体を有する）に特徴的なＯＲＴＥＰ表示を示す。
５－フルオロ－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－２－（（４－（７－（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）ベンズアミドセスキフマル酸塩、結晶形態Ｄに特徴的なＸＲＰＤパターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物などのメニン－ＭＬＬ相互作用の阻害剤：
JPEG
2025113339000002.jpg
76
170
【００１０】
又はその医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで
（【００１１】以降は省略されています）

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