公開番号2025116104 公報種別公開特許公報(A) 公開日2025-08-07 出願番号2025088832,2023173849 出願日2025-05-28,2016-02-26 発明の名称多弁尖の弁の電気紡績ステントレス製作のための二重構成要素マンドレル 出願人ユニバーシティ オブ ピッツバーグ - オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 代理人弁理士法人谷・阿部特許事務所 主分類A61F 2/24 20060101AFI20250731BHJP(医学または獣医学;衛生学) 要約【課題】電着ターゲットの窪んだ部分への電着の優れた制御を可能にする。 【解決手段】弁構造を作成する方法であって、マンドレルと、該マンドレルに取り付けられた電着ターゲットとを、該マンドレルの回転軸の周りで回転させるステップであって、該ターゲットは、少なくとも1つの導電性の表面部分と少なくとも1つの非導電性の表面部分とを含む外面を備えるステップと、弁構造を形成するために、生分解性の生体適合性ポリマー組成物のポリマーマトリックスを、回転する電着ターゲットの外面の前記少なくとも1つの導電性の表面部分および前記少なくとも1つの非導電性の表部分に電着させるステップと、を含む方法。 【選択図】図1A 特許請求の範囲【請求項１】 弁構造を作成する方法であって、 マンドレルと、該マンドレルに取り付けられた電着ターゲットとを、該マンドレルの回転軸の周りで回転させるステップであって、該ターゲットは、少なくとも１つの導電性の表面部分と少なくとも１つの非導電性の表面部分とを含む外面を備えるステップと、 弁構造を形成するために、生分解性の生体適合性ポリマー組成物のポリマーマトリックスを、回転する電着ターゲットの外面の前記少なくとも１つの導電性の表面部分および前記少なくとも１つの非導電性の表部分に電着させるステップと、 を含む方法。 続きを表示（約 1,700 文字）【請求項２】 前記少なくとも１つの導電性の表面部分が金属を含み、前記少なくとも１つの非導電性の表面部分が絶縁性ポリマー材料を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 【請求項３】 前記ポリマーマトリックスは、弁構造の１つ以上の異方性部分を生成するために、前記電着ターゲットの外面上の１つ以上の位置に方向的にバイアスをかけて堆積されることを特徴とする請求項１に記載の方法。 【請求項４】 前記ポリマーマトリックスを電着させるステップは、堆積したポリマーマトリックスの少なくとも５０％が前記ターゲットに対して周方向にバイアスされ、堆積したポリマーマトリックスの５０％未満が前記ターゲットの遠位端に向かって長手方向にバイアスされるように、前記ポリマーマトリックスを堆積させることを含むことを特徴とする請求項３に記載の方法。 【請求項５】 前記ポリマーマトリックスの周方向にバイアスされた部分が前記ターゲットの凹状部分に堆積され、前記ポリマーマトリックスの長手方向にバイアスされた部分が前記ターゲットの前記凹状部分の間に位置する前記ターゲットの接合面付近に堆積されることを特徴とする請求項４に記載の方法。 【請求項６】 前記ターゲットの前記凹状部分は、正常又は病理学的なヒト又は動物の僧帽弁、三尖弁、大動脈弁又は肺動脈弁の尖頭の形状及び大きさを有することを特徴とする請求項５に記載の方法。 【請求項７】 前記ターゲットに堆積される前記マトリックスは、ポリ（エステルウレタン）尿素（PEUU）、ポリ（エーテルエステルウレタン）尿素（PEEUU）、ポリ（エステルカーボネート）ウレタン尿素（PECUU）、ポリ（カーボネート）ウレタン尿素（PCUU）、α-ヒドロキシ酸由来のポリマー、ポリラクチド、ポリ（ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（L-ラクチド-コ-カプロラクトン、ポリグリコリック酸、ポリ（dl-ラクチド-コ-グリコリド）、ポリ（1-ラクチド-コ-dl-ラクチド）、ラクトンモノマーを備えるポリマー、ポリカプロラクトン、カーボネート結合を備えるポリマー、ポリカーボネート、ポリグリコネート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート）、ポリ（グリコリド-コ-トリメチレンカーボネート-コ-ジオキサノン）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエステルウレタン、エステル結合を備えるポリマー、ポリアルカノエート、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレレート、ポリジオキサノン、ポリガラクチン、天然ポリマー、キトサン、コラーゲン、エラスチン、アルギン酸塩、セルロース、ヒアルロン酸、及びゼラチンの少なくとも１つを含む合成ポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。 【請求項８】 前記電着ターゲットは、 前記マンドレルの回転軸の周りに配置された支持部分と、 前記支持部分に接続された前記ターゲットの少なくとも１つの導電性の表面部分を形成する導電性本体であって、前記導電性本体は、複数の長手方向に延びる隆起部と、前記複数の隆起部の間の凹状部分とを含む導電性本体と、 前記ターゲットの少なくとも１つの非導電性の表面部分を形成する前記複数の隆起部の少なくとも一部を覆う非導電性カバーであって、前記導電性本体の前記凹状部分が覆われていないカバーと、を備えることを特徴とする請求項１に記載の方法。 【請求項９】 前記導電性本体が、（ｉ）前記支持部分から長手方向に延びる前記複数の隆起部と、（ｉｉ）前記隆起部間の前記凹状部分とからなる導電性インサートを含み、非導電性カバーが、前記支持部分の少なくとも一部および前記複数の隆起部の少なくとも一部を覆う非導電性の層を備えることを特徴とする請求項８に記載の方法。 【請求項１０】 前記非導電性カバーは、前記非導電性の層の少なくとも一部と、前記導電性インサートの前記複数の隆起部の少なくとも一部とを覆って絶縁する絶縁シースを備えることを特徴とする請求項９に記載の方法。 （【請求項１１】以降は省略されています） 発明の詳細な説明【技術分野】 【０００１】 （関連出願への相互参照） 本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2015年2月27日に出願された米国特許仮出願第62 / 126,040号の優先権を主張している。 続きを表示（約 5,000 文字）【０００２】 本開示は、概して、例えば、人工心臓弁及びその他の生体構造体の作成に有用なマンドレル構造及びポリマー電着法に向けられている。 【背景技術】 【０００３】 先天性の弁欠損は、小児心臓病患者にとって依然として負担である。毎年8/1000人の幼児が先天性心不全で生まれ、約1,000,000人のアメリカ人に影響を与えている。弁修復/置換処置は、耐久性が限られている可能性があり、永続的な抗血栓形成療法（例えば、Coumadin、Pradaxa、Xareltoなど）を要する。最も重要なことには、心臓弁の修復又は置換のための現在の材料（ウシ心膜、熱分解チタンなど）は、成長又は再構築できないことによって制限されている。 【０００４】 組織工学的弁は、身体的成長を受け、血栓形成性を低下させ、生理学的条件下で適切な接合レベルを有する生体構造を作製することによってこれらの欠点を克服する可能性を提供する。しかしながら、組織工学的弁は、望ましい分解特性及び生体力学的特性を有する生体適合性の足場（scaffold)材料の利用可能性によって依然として制限されている。組織工学の文献で入手可能な過去のインビボ研究の大部分は、種子/非種子の不織布（例えば、ポリグリコール酸（PGA）：ポリ-L-乳酸（PLLA）ブレンド）の足場（scaffold）を含んでいたこれらの人工器官は、インビボでの経時的組織収縮、進行性石灰化、及び弁逆流を含むいくつかの制限によって影響を受けた。不定形の構造体、材料繊維構造に対する不在又は限定された制御はこれらの制限に対する最も重要な原因の1つである。 【０００５】 特許文献１（国際公開第2011/150328）に提示されているようなエレクトロスピニング（電気紡績）された弁尖製造は、制御された異方性を有する弁の弁尖を製造する機会を提供している。しかしながら、平らな又は円筒形のターゲット上への従来の繊維の堆積は、天然の弁のコラーゲンのマイクロ構造を模倣している曲線状の繊維分布を得ること、天然の生体構造を模倣している凹形状の弁尖を静止時に作製すること、及び完全に組み立てられたマルチ弁尖のステントレス弁を製作することを許さない。同様に、複雑な形状への繊維の堆積は、弁尖の曲げ剛性（面外の力学）の制御、又は弁尖の機械的異方性（平面力学）に対する完全な制御を許さない。 【０００６】 特許文献２（国際公開第2010/041944号）には、エレクトロスピン弁の製造方法が記載されている。しかしながら、記載された方法及び装置は、有用な人工弁の形成に必要とされるパラメータである、異方性、繊維方向、剛性及び厚さのような弁尖の物理的パラメータに対する優れた制御を備える統一された弁プラス導管構造の製造を許さない。 【０００７】 様々な材料のエレクトロスピニングは、例えば、特許文献２（国際公開第2010/041944号）及び特許文献１（国際公開第2011/150328）、及び特許文献3（米国特許出願公開第2008/0268019号）及び特許文献4（米国特許出願公開第2008/0109070号）に記載されている。最も一般的な意味では、エレクトロスピニングのような電着は、電気的に帯電されたノズルから、反対の電荷を有するターゲットへのポリマー繊維の堆積であり、電場がターゲットへの繊維の形成と流動を生じさせる。ターゲットは、マンドレルと呼ばれる回転物体、又は回転しない表面であってもよい。回転運動を含む標準的な2次元又は3次元のステージ、ロボット、モータなどを使用するノズル及び/又はターゲットの動きは、ノズル及びターゲットの相対運動を生成させる。回転するマンドレルのターゲットのようなターゲットへ、ポリマー組成物の制御された電着を行うことは、重大な技術的制約をもたらす。当該ターゲット、例えば、マンドレルが、凹状部分（回転軸に向かって延びる窪み）を含むとき、ポリマーを供給しているノズルに対するマンドレルの回転及び長手方向の動きは、凹状部分面内における厚さ、密度、異方性及び繊維品質にわたる適切な制御を妨げる。 【先行技術文献】 【特許文献】 【０００８】 国際公開第2011/150328 国際公開第2010/041944号 米国特許出願公開第2008/0268019号 米国特許出願公開第2008/0109070号 米国特許出願公開第2002/02390号 米国特許第4,902,508号 米国特許第4,956,178号 米国特許第5,281,422号 米国特許第5,352,463号 米国特許第5,372,821号 米国特許第5,554,389号 米国特許第5,573,784号 米国特許第5,645,860号 米国特許第5,771,969号 米国特許第5,753,267号 米国特許第5,762,966号 米国特許第5,866,414号 米国特許第6,890,562号 米国特許第6,890,563号 米国特許第6,890,564号 米国特許第6,893,666号 米国特許出願公開第2008/0260831号 米国特許第5,216,115号 米国特許公開第2011/0082545号 【非特許文献】 【０００９】 "Biaxial Mechanical Evaluation of Planar Biological Materials" by M. Sacks in Journal of elasticity and the physical science of solids, 07-2000, Vol. 61, Issues 1-3, pp 199-246. "In vitro hydrodynamics, cusp-bending deformation, and root distensibility for different types of aortic valve- sparing operations: Remodeling, sinus prosthesis, and reimplantation" by A. Erasmi et al. in The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery Volume 130, Issue 4, October 2005, pp. 1044-1049 Stankus et al, Hybrid nanofibrous scaffolds from electrospinning of a synthetic biodegradable elastomer and urinary bladder matrix, J Biomater. Sci. Polym. Ed. (2008) 19(5):635-652. Tailoring the degradation kinetics of poly(ester carbonate urethane)urea thermoplastic elastomers for tissue engineering scaffolds Biomaterials, Biomaterials 31 (2010) 4249- 4258 Design, synthesis, and preliminary characterization of tyrosine-containing polyarylates: new biomaterials for medical applications, J Biomater Sci Polym Ed. 1994;5(6):497- 510 A library of L-tyrosine-derived biodegradable polyarylates for potential biomaterial applications, part I: synthesis, characterization and accelerated hydrolytic degradation J Biomater Sci Polym Ed. 2009;20(7-8):935-55 Bourke、SLらのPolymers derived from the amino acid L-tyrosine: polycarbonates, polyarylates and copolymers with poly(ethylene glycol) Adv Drug Deliv Rev. 2003 Apr 25; 55（4）：447-66 Xu C.Y., et al, Aligned biodegradable nano fibrous structure: a potential for blood vessel engineering, Biomaterials 2004 (25) 877-86. Lee C.H., et al., Nanofiber alignment and direction of mechanical strain affect the ECM production of human ACL fibroblast, Biomaterials 2005 (26) 1261 - 1270. "Characterization of the complete fiber network topology of planar fibrous tissues and scaffolds" Biomaterials 31 (20), 5345-5354 (2010). "Biaxial Mechanical Evaluation of Planar Biological Materials" by M. Sacks in Journal of elasticity and the physical science of solids, 07-2000, Vol. 61, Issues 1-3, pp 199-246. Mirnajafi A et. al., The flexural rigidity of the aortic valve leaflet in the commissural region. Journal of Biomechanics Volume 39, Issue 16, 2006, Pages 2966-2973 Journal of biomechanics 46（16）、2787-2794 "In vitro hydrodynamics, cusp-bending deformation, and root distensibility for different types of aortic valve-sparing operations: Remodeling, sinus prosthesis, and reimplantation" by A. Erasmi et al. in The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery Volume 130, Issue 4, 2005年10月、1044-1049頁 【発明の概要】 【発明が解決しようとする課題】 【００１０】 本明細書で提供される装置及び方法は、ターゲットの窪んだ部分への電着の優れた制御を可能にする、収集マンドレル設計のような電着ターゲットを導入することによってこれらの制限を克服する。 【課題を解決するための手段】 （【００１１】以降は省略されています） この特許をJ-PlatPatで参照する
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