特許ウォッチ

公開番号2025118581
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025015047
出願日2025-01-31
発明の名称EGFR活性化変異を有する非小細胞肺癌に対して上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効期間が短い患者の選択方法
出願人学校法人近畿大学
代理人個人
主分類C12Q 1/02 20060101AFI20250805BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】EGFR活性化変異を有する非小細胞肺癌に対しては、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効な期間が短い患者を選択する。
【解決手段】EGFR活性化変異を有する非小細胞肺癌に対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効期間が所定規準期間より短い患者の選択方法であって、
前記患者から採取された腫瘍組織のCINスコアを計算する工程と、
前記CINスコアをCINスコア中央値と比較することでCIN-High群か、CIN-Low群かに分別する工程と、
前記CINスコアが前記CIN-High群であれば、前記EGFR活性化変異を有する非小細胞肺癌に対して前記上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効期間が前記所定規準期間より短いとする工程を含む選択方法。
【選択図】図1-C
特許請求の範囲【請求項１】
ＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌に対する上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効期間が所定規準期間より短い患者の選択方法であって、
前記患者から採取された腫瘍組織のＣＩＮスコアを計算する工程と、
前記ＣＩＮスコアをＣＩＮスコア中央値と比較することでＣＩＮ－Ｈｉｇｈ群か、ＣＩＮ－Ｌｏｗ群かに分別する工程と、
前記ＣＩＮスコアが前記ＣＩＮ－Ｈｉｇｈ群であれば、前記ＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌に対して前記上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の有効期間が前記所定規準期間より短いとする工程を含む選択方法。
続きを表示（約 100 文字）【請求項２】
前記ＣＩＮスコア中央値が２１２９２であり、
前記所定規準期間が前記上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤の治療開始後２年間である請求項１に記載された選択方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明はＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ症例において、ＥＧＦＲ阻害剤治療の有効な期間が短い患者の選別方法を提供する。
続きを表示（約 7,000 文字）【背景技術】
【０００２】
上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＥＧＦＲ－ＴＫＩ、Ｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）は、ＥＧＦＲ活性化変異を有する非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ、ｎｏｎ－ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ）患者に対する標準的な第一選択治療薬である（非特許文献１－３）。
【０００３】
ＥＧＦＲ－ＴＫＩは、多くのＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣ症例において腫瘍の縮小をもたらす。しかし最終的には、ＥＧＦＲ遺伝子の二次的な変異（Ｔ７９０ＭまたはＣ７９７Ｓのミスセンス変異など）やＭＥＴ遺伝子増幅等の様々な機序により、全ての腫瘍がＥＧＦＲ－ＴＫＩに対して耐性を獲得する（非特許文献４－６）。これまでの集中的な研究にもかかわらず、耐性メカニズムはまだ完全には同定されていない（非特許文献７）。
【０００４】
加えて大多数の患者がＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療に奏効するが、奏効期間は各症例間で一貫しないことから、癌細胞の持つ潜在的な遺伝子異常がＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療効果に影響を及ぼす可能性が示唆される。例えばＴＰ５３遺伝子の変異は、様々な研究においてＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療の転帰不良と関連するが、その根本的なメカニズムはまだ完全には解明されていない（非特許文献８、９）。
【０００５】
あるいはＩＬ６もまた、ＥＧＦＲ－ＴＫＩで治療されたＮＳＣＬＣ患者の転帰不良と関連しており、潜在的にＪＡＫ－ＳＴＡＴ３活性化によって腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移が誘導され、抗腫瘍免疫反応が抑制されるためと考えられる（非特許文献１０－１２）。しかしながら、ＥＧＦＲ変異ＮＳＣＬＣにおいてＩＬ６－ＪＡＫ－ＳＴＡＴ３シグナル伝達がどのように制御されているのか、あるいは個人の遺伝的背景がＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療中の病勢進行にどのように影響しているのかは、完全には理解されていない。
【０００６】
染色体不安定性（ＣＩＮ、Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）は染色体の誤った分離を増加し、染色体異数性の原因の一つである。ＣＩＮは肺癌など様々な種類の癌細胞で観察され、腫瘍の遺伝的不安定性を引き起こすことで癌細胞にとって有利な形質の獲得を可能とする可能性がある（非特許文献１３－１５）。
【０００７】
またＣＩＮは腫瘍免疫に影響を与えることが知られている。すなわち染色体の誤分離から形成された小核が細胞質内で破裂することでｄｓＤＮＡを放出し、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化をもたらす（非特許文献１、１７）。元来ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路は、インターフェロン（ＩＦＮ）シグナル伝達を活性化することでウイルス感染から宿主を保護するメカニズムとして同定された（非特許文献１８）。そして癌細胞においてはＣＩＮによるｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化がインターフェロンシグナルの活性化につながり、細胞死をもたらす可能性がある。
【０００８】
一方でＣＩＮによるｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化が腫瘍局所の慢性炎症を引き起こし、その結果がん細胞の転移を引き起こす可能性がある（非特許文献１６、１９）。すなわちｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化はＮＦ－κＢ経路の活性化、そして上皮間葉転換をもたらすことで転移が促されるかもしれない（非特許文献１６、１９）。
【０００９】
これまでＥＧＦＲ遺伝子変異陽性ＮＳＣＬＣにおけるＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療の抗腫瘍効果に対するＣＩＮの影響は不明である。本研究では腫瘍組織を用いたゲノムおよびトランスクリプトーム解析を行い、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性ＮＳＣＬＣ患者においてＣＩＮの腫瘍微小環境への影響、及びＥＧＦＲ－ＴＫＩ治療の転帰へ及ぼす影響を探る。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
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ＢａｋｈｏｕｍＳＦ．ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧａｎｄｔｈｅｄｅａｄｌｙＣＩＮ：ｈｏｗｃｈｒｏｎｉｃｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｖｕｌｎｅｒａｂｉｌｉｔｙｉｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｌｙｕｎｓｔａｂｌｅｃａｎｃｅｒｓ．ＴｒｅｎｄｓＣａｎｃｅｒ２０２２；８：７８８-９．
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ＳｕｂｒａｍａｎｉａｎＡ，ＴａｍａｙｏＰ，ＭｏｏｔｈａＶＫ，ＭｕｋｈｅｒｊｅｅＳ，ＥｂｅｒｔＢＬ，ＧｉｌｌｅｔｔｅＭＡ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｓｅｔｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔａｎａｌｙｓｉｓ：ａｋｎｏｗｌｅｄｇｅ－ｂａｓｅｄａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓ．ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ２００５；１０２：１５５４５-５０．
ＩｓｈｉｋａｗａＨ，ＢａｒｂｅｒＧＮ．ＳＴＩＮＧｉｓａｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｄａｐｔｏｒｔｈａｔｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｎａｔｕｒｅ２００８；４５５（７２１３）：６７４－８．
ＣａｒｔｅｒＳＬ，ＥｋｌｕｎｄＡＣ，ＫｏｈａｎｅＩＳ，ＨａｒｒｉｓＬＮ，ＳｚａｌｌａｓｉＺ．Ａｓｉｇｎａｔｕｒｅｏｆｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙｉｎｆｅｒｒｅｄｆｒｏｍｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐｒｏｆｉｌｅｓｐｒｅｄｉｃｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ．ＮａｔＧｅｎｅｔ２００６；３８：１０４３-８．
ＬｕｃａＢＡ，ＳｔｅｅｎＣＢ，ＭａｔｕｓｉａｋＭ，ＡｚｉｚｉＡ，ＶａｒｍａＳ，ＺｈｕＣ，ｅｔａｌ．Ａｔｌａｓｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｄｉｓｔｉｎｃｔｃｅｌｌｓｔａｔｅｓａｎｄｅｃｏｓｙｓｔｅｍｓａｃｒｏｓｓｈｕｍａｎｓｏｌｉｄｔｕｍｏｒｓ．Ｃｅｌｌ２０２１；１８４：５４８２-５４９６．ｅ２８．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許