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公開番号2025118689
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025070050,2021561906
出願日2025-04-22,2020-05-28
発明の名称多量体T細胞調節性ポリペプチド及びその使用方法
出願人キューバイオファーマ, インコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 19/00 20060101AFI20250805BHJP(有機化学)
要約【課題】T細胞の活性の調節、及び個体における免疫応答の調節に有用なT細胞調節多量体ポリペプチド(TMMP)を提供する。
【解決手段】免疫調節ポリペプチド、クラスI HLAポリペプチド(クラスI HLA重鎖ポリペプチド、及びβ2ミクログロブリンポリペプチド)、ならびにT細胞受容体にエピトープを提示するペプチドを含む、T細胞調節多量体ポリペプチドを提供する。
【選択図】図1A
特許請求の範囲【請求項１】
（ａ）（ｉ）８アミノ酸の長さ～１５アミノ酸の長さを有する、ウイルス抗原のエピトープを提示するペプチドエピトープ、及び
（ｉｉ）β２Ｍポリペプチド
を含む第１のポリペプチドと、
（ｂ）（ｉ）ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチド、
（ｉｉ）１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチド、
（ｉｉｉ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇスキャフォールド、ならびに
（ｉｖ）がん関連抗原に結合するポリペプチド（がんターゲティングポリペプチド）
を含む第２のポリペプチドと
を含み、
１つ以上の独立して選択されるリンカーが、前記第１のポリペプチド及び前記第２のポリペプチドの１つ以上の成分間に配置されており、
ＴＭＭＰが２つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドを含んでいる場合に、前記ＴＭＭＰは、前記活性化免疫調節ポリペプチド間に１つ以上のリンカーを含み、
前記第１のポリペプチドと前記第２のポリペプチドとが、少なくとも１つのジスルフィド結合を介して互いに共有結合している、
がん関連抗原に結合する、ヘテロ二量体Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチドである、請求項１に記載のＴＭＭＰ。
【請求項３】
ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチドが、配列番号１９の番号付けに基づくＮ７７Ａ、Ｌ１４Ａ、Ｌ１５Ａ、Ｌ１４Ｆ、Ｌ１５Ｅ、及びＰ１１１Ｓから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、請求項２に記載のＴＭＭＰ。
【請求項４】
前記１つ以上の活性化免疫調節ポリペプチドが、サイトカイン、４－１ＢＢＬポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＣＤ４０ポリペプチド、ＣＤ７０ポリペプチド、またはそれらの組み合わせである、請求項１～３のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
【請求項５】
前記１つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つが、
ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に対する野生型ＩＬ－２の結合親和性よりも少なくとも１０％低い結合親和性でＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合する、バリアント型ＩＬ－２ポリペプチド
である、請求項１～４のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
【請求項６】
前記バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号５３４に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
アミノ酸の１６位がＨｉｓ以外であり、アミノ酸の４２位がＰｈｅ以外である、
請求項５に記載のＴＭＭＰ。
【請求項７】
前記バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドが、配列番号１５に対して少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、
前記バリアント型ＩＬ－２ポリペプチドが、
（ｉ）Ｈ１６Ａ置換及びＦ４２Ａ置換、または
（ｉｉ）Ｈ１６Ｔ置換及びＦ４２Ａ置換
を含む、
請求項６に記載のＴＭＭＰ。
【請求項８】
前記ＴＭＭＰが、少なくとも第１及び第２のジスルフィド結合を含み、
前記第１のジスルフィド結合が、
（ｉ）前記ペプチドエピトープと、前記β２Ｍポリペプチドとの間のリンカーにおけるＣｙｓ残基と、
（ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドにおけるＣｙｓ残基と
の間に形成され、
前記第２のジスルフィド結合が、
前記β２ＭポリペプチドにおけるＣｙｓ残基と、
前記ＭＨＣクラスＩ重鎖ポリペプチドにおけるＣｙｓ残基と
の間に形成される、
請求項１～７のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
【請求項９】
前記ペプチドエピトープが、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、またはコロナウイルスのエピトープを提示する、請求項１～８のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
【請求項１０】
前記がんターゲティングポリペプチドが、ある抗原への特異的な結合を保持する抗体または抗体の断片である、請求項１～９のいずれか一項に記載のＴＭＭＰ。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
相互参照
本出願は、２０１９年５月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／８５４，２００号、２０１９年７月９日に出願された米国仮特許出願第６２／８７２，０４８号、及び２０１９年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９０１，５３８号の利益を主張するものであり、これらの出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 7,100 文字）【背景技術】
【０００２】
序文
適応免疫応答は、主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ、ヒトにおいてはヒト白血球抗原（ＨＬＡ）複合体とも呼ばれる）による、Ｔ細胞の表面上に存在するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）の、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上に非共有提示された低分子ペプチド抗原との結合によって行われる。この結合は免疫系の標的化機構を表し、Ｔ細胞調節（活性化または抑制）とエフェクター機能に必要不可欠な分子相互作用である。エピトープ特異的な細胞標的化に続き、標的化Ｔ細胞は、ＡＰＣ上に存在する共刺激タンパク質の、Ｔ細胞上の対応共刺激タンパク質との結合により活性化される。エピトープ／ＴＣＲ結合と、ＡＰＣ共刺激タンパク質のＴ細胞共刺激タンパク質との結合の両方のシグナルは、Ｔ細胞の特異性及び活性化または抑制を駆動するのに必要とされる。ＴＣＲは任意のエピトープに特異的であるが、共刺激タンパク質はエピトープ特異的ではなく、その代わりに、全てのＴ細胞上または多くのＴ細胞サブセット上に概ね発現している。
【発明の概要】
【０００３】
概要
本開示は、免疫調節ポリペプチド、クラスＩＨＬＡポリペプチド（クラスＩＨＬＡ重鎖ポリペプチド、及びβ２ミクログロブリンポリペプチド）、ならびにＴ細胞受容体にエピトープを提示するペプチドを含む、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド（ＴＭＭＰ）を提供する。ＴＭＭＰは、Ｔ細胞の活性化を調節するのに、また個体における免疫応答を調節するのに有用である。
[本発明１００１]
（ａ）（ｉ）少なくとも４アミノ酸の長さを有するペプチドであるペプチドエピトープ、及び
（ｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチド
を含む第１のポリペプチド、
（ｂ）第２のＭＨＣポリペプチドを含む第２のポリペプチド、
（ｃ）少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドであって、前記第１及び／または前記第２のポリペプチドが、前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含む、前記免疫調節ポリペプチド、
（ｄ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇスキャフォールドであって、前記第１及び／または前記第２のポリペプチドが、前記ＩｇＦｃポリペプチドまたは前記非Ｉｇスキャフォールドを含む、前記免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは前記非Ｉｇスキャフォールド、ならびに
（ｅ）腫瘍ターゲティングポリペプチドであって、前記第１及び／または前記第２のポリペプチドが、前記腫瘍ターゲティングポリペプチドを含む、前記腫瘍ターゲティングポリペプチド
を含む少なくとも１つのヘテロ二量体を含む、Ｔ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００２]
前記１つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つが、関連共免疫調節ポリペプチドに対する対応する野生型免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、前記関連共免疫調節ポリペプチドに対する低い親和性を示すバリアント型免疫調節ポリペプチドである、本発明１００１のＴ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００３]
（ｉ）前記Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドが、第１のＴ細胞に対し、前記Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドが第２のＴ細胞に結合する親和性に比べて少なくとも２５％高い親和性で結合し、
前記第１のＴ細胞がその表面上に、前記関連共免疫調節ポリペプチド及び少なくとも１０
－７
Ｍの親和性で前記エピトープに結合するＴＣＲを発現し、
前記第２のＴ細胞がその表面上に、前記関連共免疫調節ポリペプチドを発現するが、その表面上に、少なくとも１０
－７
Ｍの親和性で前記エピトープに結合するＴＣＲを発現しない
ように、ならびに／または
（ｉｉ）関連共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドを含む対照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、前記関連共免疫調節ポリペプチドに対する前記野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含む前記Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比が、バイオレイヤー干渉法によって測定された場合に、１．５：１～１０
６
：１の範囲にある
ように、
前記エピトープが、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に少なくとも１０
－７
Ｍの親和性で結合する、本発明１００２のＴ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００４]
（ａ）前記Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドが、前記第１のＴ細胞に対し、前記第２のＴ細胞と結合する親和性に比べて、少なくとも５０％、少なくとも２倍、少なくとも５倍、もしくは少なくとも１０倍高い親和性で結合し、及び／または
（ｂ）前記バリアント型免疫調節ポリペプチドが、約１０
－４
Ｍ～約１０
－７
Ｍ、約１０
－４
Ｍ～約１０
－６
Ｍ、約１０
－４
Ｍ～約１０
－５
Ｍの親和性で前記共免疫調節ポリペプチドに結合し、及び／または
（ｃ）関連共免疫調節ポリペプチドに対する、野生型免疫調節ポリペプチドを含む対照Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性と、前記関連共免疫調節ポリペプチドに対する前記野生型免疫調節ポリペプチドのバリアント型を含む前記Ｔ細胞調節多量体ポリペプチドの結合親和性との比が、バイオレイヤー干渉法によって測定された場合に、少なくとも１０：１、少なくとも５０：１、少なくとも１０
２
：１、もしくは少なくとも１０
３
：１である、本発明１００３のＴ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００５]
前記第２のポリペプチドが、前記ＩｇＦｃポリペプチドを含み、任意選択で、前記ＩｇＦｃポリペプチドが、ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチドである、本発明１００１～１００４のいずれかのＴ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００６]
ＩｇＧ１Ｆｃポリペプチドが、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及びＰ３３１Ｓから選択される１つ以上のアミノ酸置換を含む、本発明１００５のＴ細胞調節多量体ポリペプチド。
[本発明１００７]
（ａ５）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ｉ）前記ペプチドエピトープ、
（ｉｉ）前記第１のＭＨＣポリペプチド、及び
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つの免疫調節ポリペプチドを含み、かつ
（ｂ５）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
（ｉ）前記第２のＭＨＣポリペプチド、
（ｉｉ）前記ＩｇＦｃポリペプチド、及び
（ｉｉｉ）前記腫瘍ターゲティングポリペプチドを含むか、または
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１Ａ～１Ｊは、本開示の様々なＴＭＭＰの概略図である。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図１Ａの説明を参照のこと。
図２Ａ～２Ｆは、本開示の様々なジスルフィド結合ＴＭＭＰの概略図である。
図２Ａの説明を参照のこと。
図２Ａの説明を参照のこと。
図２Ａの説明を参照のこと。
図２Ａの説明を参照のこと。
図２Ａの説明を参照のこと。
図３Ａ～３Ｇは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を提供する。配列は、配列番号１９～３０に記載されている。
図３－１の説明を参照のこと。
図３－１の説明を参照のこと。
図３－１の説明を参照のこと。
ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏｓａｐｉｅｎｓ）（ＮＰ＿００４０３９．１；配列番号３１）、チンパンジー（Ｐａｎｔｒｏｇｌｏｄｙｔｅｓ）（ＮＰ＿００１００９０６６．１；配列番号３１）、アカゲザル（Ｍａｃａｃａｍｕｌａｔｔａ）（ＮＰ＿００１０４０６０２．１；配列番号３２）、ウシ（Ｂｏｓｔａｕｒｕｓ）（ＮＰ＿７７６３１８．１；配列番号３３）、及びマウス（Ｍｕｓｍｕｓｃｕｌｕｓ）（ＮＰ＿０３３８６５．２；配列番号３４）からのベータ－２ミクログロブリン（β２Ｍ）前駆体（すなわち、リーダー配列を含む）の複数のアミノ酸配列アラインメントを提供する。アミノ酸１～２０はシグナルペプチドである。
図５Ａ～５Ｃは、対立遺伝子Ａ＊０１０１（配列番号３５）、Ａ＊１１０１（配列番号３６）、Ａ＊２４０２（配列番号３７）、及びＡ＊３３０３（配列番号３８）の全長ヒトＨＬＡ重鎖（図７Ａ）、対立遺伝子Ｂ＊０７０２の全長ヒトＨＬＡ重鎖（配列番号３９）（図７Ｂ）、ならびに全長ヒトＨＬＡ－Ｃ重鎖（配列番号４０）（図７Ｃ）のアミノ酸配列を提供する。
図５Ａの説明を参照のこと。
図５Ａの説明を参照のこと。
図６は、リーダー配列、膜貫通ドメイン、及び細胞内ドメインを除いた、１１種の成熟ＭＨＣクラスＩ重鎖アミノ酸配列のアラインメントを提供する。配列は、上から順に、配列番号４１～５１である。
図６－１の説明を参照のこと。
図７Ａ～７Ｂは、ＨＬＡ－Ａ重鎖アミノ酸配列（それぞれ、図７Ａ；配列番号５２～６０）のアラインメント及びコンセンサス配列（図７Ｂ：６１）を提供する。
図７Ａ－１の説明を参照のこと。
図７Ａ－１の説明を参照のこと。
図８Ａ～８Ｂは、ＨＬＡ－Ｂ重鎖アミノ酸配列（それぞれ、図８Ａ；配列番号６２～６８）のアラインメント及びコンセンサス配列（図８Ｂ；配列番号６９）を提供する。
図８Ａ－１の説明を参照のこと。
図８Ａ－１の説明を参照のこと。
図９Ａ～９Ｂは、ＨＬＡ－Ｃ重鎖アミノ酸配列（それぞれ、図９Ａ；配列番号７０～７８）のアラインメント及びコンセンサス配列（図９Ｂ；配列番号７９）を提供する。
図９Ａ－１の説明を参照のこと。
図９Ａ－１の説明を参照のこと。
図１０は、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇ重鎖のそれぞれについてのコンセンサスアミノ酸配列（それぞれ、配列番号８０～８２）を提供する。可変アミノ酸（ａａ）の位置を、連続番号を付した「Ｘ」残基として示す。アミノ酸８４、１３９、及び２３６の位置には二重下線を引いている。
図１０－１の説明を参照のこと。
図１１は、ＨＬＡ－Ａ（配列番号８３）、ＨＬＡ－Ｂ（配列番号８４）、ＨＬＡ－Ｃ（配列番号８５）、ＨＬＡ－Ｅ（配列番号８６）、ＨＬＡ－Ｆ（配列番号８７）、及びＨＬＡ－Ｇ（配列番号８８）のコンセンサスアミノ酸配列のアラインメントを提供する。
図１１－１の説明を参照のこと。
図１２Ａ～１２Ｄは、本開示の多重ジスルフィド結合ＴＭＭＰの概略図を提供する。
図１２Ａの説明を参照のこと。
図１２Ａの説明を参照のこと。
図１２Ａの説明を参照のこと。
図１３Ａ～１３Ｆは、本開示のＴＭＭＰの第１及び第２のポリペプチドの例のアミノ酸配列を提供する。配列は、それぞれ配列番号８９～９４である。
図１３Ａの説明を参照のこと。
図１３Ａの説明を参照のこと。
図１３Ａの説明を参照のこと。
図１３Ａの説明を参照のこと。
図１３Ａの説明を参照のこと。
図１４Ａ～１４Ｃは、本開示のＴＭＭＰに含まれ得るポリペプチドの例のアミノ酸配列を提供する。配列は、配列番号９５～９７である。
図１４Ａの説明を参照のこと。
図１４Ａの説明を参照のこと。
図１５Ａ～１５Ｂは、本開示のＴＭＭＰに含まれ得るポリペプチドの例のアミノ酸配列を提供する。配列は、それぞれ配列番号５６１～５６２である。
図１５Ａの説明を参照のこと。
図１６Ａ～１６Ｂは、ＣＤ８
＋
細胞溶解活性に対する本開示の実施形態によるＴＭＭＰの効果を示す。
図１６Ａの説明を参照のこと。
【発明を実施するための形態】
【０００５】
定義
用語「ポリヌクレオチド」及び「核酸」は、本明細書において同じ意味で用いられ、任意の長さを有するヌクレオチドのポリマー形態（リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれか）のことを意味する。それゆえ、この用語は、一本鎖、二本鎖、もしくは多本鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、または、プリン塩基及びピリミジン塩基、もしくは、その他の天然ヌクレオチド塩基、化学的に修飾したヌクレオチド塩基もしくは生化学的に修飾したヌクレオチド塩基、非天然ヌクレオチド塩基、もしくは誘導体化されたヌクレオチド塩基を含むポリマー、を含むがこれらに限定されない。
【０００６】
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書において同じ意味で用いられ、任意の長さを有するアミノ酸のポリマー形態のことを意味し、コード及び非コードアミノ酸、化学的にもしくは生化学的に修飾もしくは誘導体化されたアミノ酸、及び、修飾ペプチド主鎖を有するポリペプチドを含んでいてもよい。
【０００７】
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは、別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対する特定のパーセント「配列同一性」を有し、そのことは、アラインして２つの配列を比較する際に、塩基またはアミノ酸のパーセンテージが同一であり、同一の相対位置にあることを意味する。配列同一性については多数の異なる方法を用いて測定することができる。配列同一性を測定するために、様々な簡便な方法、及び、ｗｏｒｌｄｗｉｄｅｗｅｂにおいて、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃｌｅ／、ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／を含むサイトで利用可能なコンピュータプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ－ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使用して配列をアラインしてもよい。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌｅｔａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｉ．２１５：４０３－１０を参照されたい。
【０００８】
用語「保存的アミノ酸置換」とは、類似した側鎖を有するアミノ酸残基のタンパク質における互換性のことを意味する。例えば、脂肪族側鎖を有するアミノ酸の基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、及びイソロイシンから構成され、脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の基はセリン及びスレオニンから構成され、アミド含有側鎖を有するアミノ酸の基はアスパラギン及びグルタミンから構成され、芳香族側鎖を有するアミノ酸の基は、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから構成され、塩基性側鎖を有するアミノ酸の基は、リジン、アルギニン、及びヒスチジンから構成され、酸性側鎖を有するアミノ酸の基はグルタミン酸及びアスパラギン酸から構成され、硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の基はシステイン及びメチオニンから構成される。例示的な保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン－グリシン、及びアスパラギン－グルタミンである。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」とは一般に、適応免疫応答の２つの相互作用する免疫細胞間の自然境界面（例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または標的細胞と、エフェクター細胞（例えば、リンパ球）、エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞などとの間の境界面を含む）のことを意味する。ＡＰＣとＴ細胞との間の免疫学的シナプスは通常、例えば、Ｂｒｏｍｌｅｙｅｔａｌ．，ＡｎｎｕＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ．２００１；１９：３７５－９６（その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように、Ｔ細胞抗原受容体と主要組織適合遺伝子複合体分子との相互作用によって開始される。
【００１０】
「Ｔ細胞」は、ＣＤ３を発現する全ての型の免疫細胞を含み、例えば、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４
＋
細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８
＋
細胞）、Ｔ制御性細胞（Ｔｒｅｇ）、及びＮＫ－Ｔ細胞を含む。
（【００１１】以降は省略されています）

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