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公開番号2025124084
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-25
出願番号2025069540,2023176804
出願日2025-04-21,2017-10-11
発明の名称抗LAG-3抗体及びその使用方法
出願人アジェナスインコーポレイテッド
代理人個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250818BHJP(有機化学)
要約【課題】免疫応答を調節するLAG-3の役割を考慮すると、LAG-3シグナリングを拮抗するように設計された治療剤は、LAG-3媒介免疫抑制を伴う疾患の治療にかなり有望である。
【解決手段】本開示は、LAG-3(例えば、ヒトLAG-3)に特異的に結合し、LAG-3機能を拮抗する抗体を提供する。これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製する発現ベクター及び宿主細胞、及びこれらの抗体を用いた対象の治療方法も提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、ＣＤＲＨ３、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３を含む、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合する単離抗体であって、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３のアミノ酸が、配列番号６５のアミノ酸配列中に見い出され、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３のアミノ酸配列が、配列番号７３のアミノ酸配列中に見い出される、単離抗体。
続きを表示（約 1,300 文字）【請求項２】
ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２及びＣＤＲＨ３が、それぞれ配列番号７９、９０及び９８のアミノ酸配列を含み、配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項３】
配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２及びＣＤＲＬ３が、それぞれ配列番号１００、１０４及び１０５のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項４】
配列番号６５に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７３に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項５】
配列番号６５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項６】
重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号１６９に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号１８７に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項７】
重鎖および軽鎖を含み、前記重鎖が、配列番号１６９のアミノ酸配列を含み、前記軽鎖が、配列番号１８７のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離抗体。
【請求項８】
前記抗体が、以下のもの：
（ａ）ヒトＩｇＧ
１
、ＩｇＧ
２
、ＩｇＧ
３
、ＩｇＧ
４
、ＩｇＡ
１
、及びＩｇＡ
２
からなる群から選択される重鎖定常領域であって、場合により、前記重鎖定常領域が、
（ｉ）ＥＵ番号付けシステムにしたがって番号付けされる、Ｎ２９７Ａ突然変異を含むＩｇＧ
１
であり、場合により、配列番号１９４のアミノ酸配列を含むＩｇＧ
１
；
（ｉｉ）ＥＵ番号付けシステムにしたがって番号付けされる、Ｎ２９７Ｑ突然変異を含むＩｇＧ
１
；
（ｉｉｉ）非フコシル化ＩｇＧ
１
；又は
（ｉｖ）ＥＵ番号付けシステムにしたがって番号付けされる、Ｓ２２８Ｐ突然変異を含むＩｇＧ
４
であり、場合により、配列番号１９６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域を含むＩｇＧ
４
である重鎖定常領域；及び／又は
（ｂ）ヒトラムダ又はカッパ軽鎖定常領域であって、場合により、前記軽鎖定常領域が、配列番号１９８又は２１９のアミノ酸配列を含む、軽鎖定常領域
を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の単離抗体。
【請求項９】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体と、ヒトＬＡＧ－３への結合に関して交差競合する単離抗体。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の抗体と、同じヒトＬＡＧ－３のエピトープに結合する単離抗体。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月１１日に出願された米国仮出願第６２／４０６，７６６号、２０１６年１１月１０日に出願された同第６２／４２０，２８０号の優先権の利益を主張し、各々は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,800 文字）【０００２】
本開示は、ＬＡＧ－３（例えば、ヒトＬＡＧ－３）に特異的に結合する抗体、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＣＤ２２３としても知られるリンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）は、４つの細胞外Ｉｇドメイン、及び保存された繰り返しＥＰモチーフと単一の保存されたＫＩＥＥＬＥモチーフとを含有する細胞質ドメインからなる免疫グロブリン（Ｉｇ）スーパーファミリーのＩ型膜タンパク質である（Ｔｒｉｅｂｅｌｅｔａｌ．，（１９９０）ＪＥｘｐＭｅｄ，１７１：１３９３－４０５、Ｗｏｒｋｍａｎｅｔａｌ．，（２００２）ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１６９：５３９２－５）。ＬＡＧ－３は、活性化エフェクターＴリンパ球（Ｔｅｆｆ）、活性化調節性Ｔリンパ球（Ｔｒｅｇ）、活性化Ｂリンパ球、休止しているナチュラルキラー（ＮＫ）細胞のサブセット、及び休止している形質細胞様樹状細胞（ＰＤＣ）上で発現される（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，（２００４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２１：５０３－１３、Ｗｏｒｋｍａｎｅｔａｌ．，（２００９）ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１８２：１８８５－９１、Ｋｉｓｉｅｌｏｗｅｔａｌ．，（２００５）ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，３５：２０８１－８、Ｂａｉｘｅｒａｓｅｔａｌ．，（１９９２）ＪＥｘｐＭｅｄ，１７６：３２７－３７、Ｗｏｒｋｍａｎｅｔａｌ．，（２００２）ＥｕｒＪＩｍｍｕｎｏｌ，３２：２２５５－６３）。慢性病原性感染症または腫瘍微小環境（ＴＭＥ）内などの持続的な抗原暴露の条件下で、ＬＡＧ－３発現は、１型調節Ｔ細胞（Ｔｒ１）及びいわゆる消耗した抗原特異的Ｔ細胞上で維持される（Ｐａｒｋｅｔａｌ．，（２０１２）ＣｅｌｌＩｍｍｕｎｏｌ，２７８：７６－８３、Ｇａｇｌｉａｎｉｅｔａｌ．，（２０１３）ＮａｔＭｅｄ，１９：７３９－４６、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎｅｔａｌ．，（２００９）ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌ，１０：２９－３７）。
【０００４】
ＬＡＧ－３は、活性化Ｔ細胞を負に調節するように機能する。ＬＡＧ－３のリガンドは、抗原提示細胞（ＡＰＣ）及び活性化Ｔ細胞上で発現されるＭＨＣクラスＩＩである（ＲｏｃｈｅａｎｄＦｕｒｕｔａ（２０１５）ＮａｔＲｅｖＩｍｍｕｎｏｌ，１５：２０３－１６）。ＬＡＧ－３とそのリガンドとの間の相互作用は、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔｅｆｆ細胞の増殖及びサイトカイン分泌を阻害する（Ｍａｃｏｎ－ＬｅｍａｉｔｒｅａｎｄＴｒｉｅｂｅｌ（２００５）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１５：１７０－８、Ｈｕａｒｄｅｔａｌ．，（１９９７）ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，９４：５７４４－９）。Ｔｒｅｇ及びＰＤＣ中のＬＡＧ－３は、Ｔ細胞機能の負の調節に寄与する（Ｈｕａｎｇｅｔａｌ．，（２００４）Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２１：５０３－１３、Ｗｏｒｋｍａｎｅｔａｌ．，（２００９）ＪＩｍｍｕｎｏｌ，１８２：１８８５－９１）。免疫恒常性を維持するその役割と一致して、ＬＡＧ－３欠乏は、ＰＤ－１も遺伝的に欠損しているマウスにおいて致死性心筋炎を誘発した（Ｏｋａｚａｋｉｅｔａｌ．，（２０１１）ＪＥｘｐＭｅｄ，２０８：３９５－４０７）。さらに、マウスＬＡＧ－３に対するモノクローナル抗体によるインビボ遮断は、ＰＤ－１遮断と組み合わせて相乗作用し、同系マウス腫瘍モデルにおける抗腫瘍免疫を増強した（Ｗｏｏｅｔａｌ．，（２０１２）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ，７２：９１７－２７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
米国特許第7,220,417号(B2)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
免疫応答を調節するＬＡＧ－３の役割を考慮すると、ＬＡＧ－３シグナリングを拮抗するように設計された治療剤は、ＬＡＧ－３媒介免疫抑制を伴う疾患の治療にかなり有望である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本開示は、ＬＡＧ－３（例えば、ヒトＬＡＧ－３）に特異的に結合し、ＬＡＧ－３機能、例えば、ＬＡＧ－３媒介免疫抑制を拮抗する、抗体を提供する。これらの抗体を含む医薬組成物、これらの抗体をコードする核酸、これらの抗体を作製する発現ベクター及び宿主細胞、及びこれらの抗体を用いた対象の治療方法も提供される。本明細書に開示される抗体は、抗原（例えば、腫瘍抗原、または感染性疾患抗原）に応答してＴ細胞活性化を増加させる、及び／またはＴｒｅｇ媒介免疫抑制を減少させるため、対象におけるがんの治療、または対象における感染性疾患の治療もしくは予防に特に有用である。
【０００８】
したがって、一態様では、本開示は、相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、及び相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含む、抗体または単離抗体であって、
（ａ）ＣＤＲＨ１は、ＤＸ
１
ＹＸ
２
Ｘ
３
のアミノ酸配列（配列番号１４０）を含み、式中
Ｘ
１
は、ＴまたはＮであり、
Ｘ
２
は、ＩまたはＭであり、及び
Ｘ
３
は、Ｈ、Ｙ、またはＤであり、
（ｂ）ＣＤＲＨ２は、Ｘ
１
ＩＤＰＡＮＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
ＰＸ
８
Ｘ
９
ＱＸ
１０
のアミノ酸配列（配列番号１４２）を含み、式中
Ｘ
１
は、Ｅ、Ｒ、Ｓ、またはＫであり、
Ｘ
２
は、ＤまたはＧであり、
Ｘ
３
は、ＮまたはＨであり、
Ｘ
４
は、ＴまたはＳであり、
Ｘ
５
は、ＫまたはＨであり、
Ｘ
６
は、ＹまたはＦであり、
Ｘ
７
は、ＤまたはＡであり、
Ｘ
８
は、ＫまたはＲであり、
Ｘ
９
は、ＦまたはＬであり、及び
Ｘ
１０
は、ＧまたはＤであり、
（ｃ）ＣＤＲＨ３は、ＹＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＹＸ
４
ＶＧＧＸ
５
ＤＹのアミノ酸配列（配列番号１４４）を含み、式中
Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＳであり、
【０００９】
別の態様では、本開示は、ヒトＬＡＧ－３に特異的に結合する抗体または単離抗体であって、相補性決定領域ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、及びＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域、及び相補性決定領域ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、及びＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域を含み、
（ａ）ＣＤＲＨ１は、ＤＸ
１
ＹＸ
２
Ｘ
３
のアミノ酸配列（配列番号１４０）を含み、式中
Ｘ
１
は、ＴまたはＮであり、
Ｘ
２
は、ＩまたはＭであり、及び
Ｘ
３
は、Ｈ、Ｙ、またはＤであり、
（ｂ）ＣＤＲＨ２は、Ｘ
１
ＩＤＰＡＮＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
Ｘ
５
Ｘ
６
Ｘ
７
ＰＸ
８
Ｘ
９
ＱＸ
１０
のアミノ酸配列（配列番号１４２）を含み、式中
Ｘ
１
は、Ｅ、Ｒ、Ｓ、またはＫであり、
Ｘ
２
は、ＤまたはＧであり、
Ｘ
３
は、ＮまたはＨであり、
Ｘ
４
は、ＴまたはＳであり、
Ｘ
５
は、ＫまたはＨであり、
Ｘ
６
は、ＹまたはＦであり、
Ｘ
７
は、ＤまたはＡであり、
Ｘ
８
は、ＫまたはＲであり、
Ｘ
９
は、ＦまたはＬであり、及び
Ｘ
１０
は、ＧまたはＤであり、
（ｃ）ＣＤＲＨ３は、ＹＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＹＸ
４
ＶＧＧＸ
５
ＤＹのアミノ酸配列（配列番号１４４）を含み、式中
Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＳであり、
【００１０】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ１は、ＤＸ
１
ＹＸ
２
Ｘ
３
のアミノ酸配列（配列番号１４１）を含み、式中：Ｘ
１
は、ＴまたはＮであり、Ｘ
２
は、ＩまたはＭであり、及びＸ
３
は、ＨまたはＹである、ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ２は、Ｘ
１
ＩＤＰＡＮＸ
２
Ｘ
３
Ｘ
４
ＫＸ
５
Ｘ
６
ＰＸ
７
ＦＱＸ
８
のアミノ酸配列（配列番号１４３）を含み、式中：Ｘ
１
は、Ｅ、Ｒ、またはＳであり、Ｘ
２
は、ＤまたはＧであり、Ｘ
３
は、ＮまたはＨであり、Ｘ
４
は、ＴまたはＳであり、Ｘ
５
は、ＹまたはＦであり、Ｘ
６
は、ＤまたはＡであり、Ｘ
７
は、ＫまたはＲであり、及びＸ
８
は、ＧまたはＤである。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、ＹＸ
１
Ｘ
２
Ｘ
３
ＹＤＶＧＧＸ
４
ＤＹのアミノ酸配列（配列番号１４５）を含み、式中：Ｘ
１
は、Ｙ、Ｆ、またはＳであり、Ｘ
２
は、ＹまたはＤであり、Ｘ
３
は、ＫまたはＲであり、及びＸ
４
は、ＦまたはＣである。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＨ３は、ＹＹＹＸ
１
ＹＸ
２
ＶＧＧＦＤＹのアミノ酸配列（配列番号１４６）を含み、式中：Ｘ
１
は、ＫまたはＲであり、及びＸ
２
は、ＤまたはＥである。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ１は、ＳＶＳＳＳＩＳＳＳＮＬＸ
１
のアミノ酸配列（配列番号１４８）を含み、式中：Ｘ
１
は、ＨまたはＹである。ある特定の実施形態では、ＣＤＲＬ３は、ＱＱＷＸ
１
ＳＹＰＸ
２
Ｔ（配列番号１５０）のアミノ酸配列を含み、式中：Ｘ
１
は、Ｓ、Ｎ、またはＲであり、及びＸ
２
は、Ｆ、Ｌ、またはＨである。
（【００１１】以降は省略されています）

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