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公開番号2025124728
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-26
出願番号2025085463,2025518730
出願日2025-05-22,2024-09-27
発明の名称3-フェニルプロピルアミン誘導体
出願人第一三共株式会社
代理人個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07D 309/04 20060101AFI20250819BHJP(有機化学)
要約【課題】SF-1アンタゴニスト活性を有する新規化合物、及び当該化合物に相当する部分を含む多官能性分子、特にSF-1分解誘導剤を提供する。
【解決手段】式(1)で表される3-フェニルプロピルアミン誘導体化合物、及び式(1)で表される化合物に相当する部分を含む多官能性分子を提供する。
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[式中、Aは、-O-、-S-、-NR^a-、又は-CR^bR^c-であり、環Q¹は、単環性又は二環性の芳香族炭化水素環、単環性又は二環性の芳香族複素環、シクロアルカン環、ヘテロシクロアルカン環、シクロアルケン環、或いはヘテロシクロアルケン環であり、環Q²は、単環性又は二環性の芳香族炭化水素環、単環性又は二環性の芳香族複素環、シクロアルカン環、ヘテロシクロアルカン環、シクロアルケン環、ヘテロシクロアルケン環、スピロシクロアルカン環、或いはスピロヘテロシクロアルカン環である。]
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（１）：
JPEG
2025124728000190.jpg
38
150
［式中、
Ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ
ａ
－、又は－ＣＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
－であり、
ここで、
Ｒ
ａ
は、水素又はＣ
１－３
アルキルであり、
Ｒ
ｂ
及びＲ
ｃ
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、又はＣ
１－３
アルキルであり、及び
前記アルキルは、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
ｎ個のＲ
１
は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、－Ｏ－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ
１－３
アルキル、－Ｎ（Ｃ
１－３
アルキル）
２
、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
前記アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換Ｃ
１－３
アルキル及びＣ
１－３
ハロアルキルからなる群から選択される１から３個の基で置換されており、及び
前記ヘテロシクロアルキルは、環員原子として酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ
２
及びＲ
３
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ
１－６
アルキル、又はＣ
２－６
アルケニルであり、
ここで、
前記アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ
４
は、Ｃ
１－６
アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ
ｄ
（Ｒ
ｄ
は、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－５
アルケニル、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルを示す）、Ｃ
６－１２
アリール、又は６員から１２員のヘテロアリールであり、
ここで、
前記Ｃ
１－６
アルキルは、非置換であるか、或いは、１から３個のハロゲン、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルで置換されており、
続きを表示（約 2,900 文字）【請求項２】
Ａが、－Ｏ－又は－ＣＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
－である、請求項１に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項３】
ｎ個のＲ
１
が、それぞれ独立に、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ
１－３
アルキル、－Ｎ（Ｃ
１－３
アルキル）
２
、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記ヘテロシクロアルキルは、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ
２
及びＲ
３
が、それぞれ独立に、水素又はＣ
１－６
アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ
４
が、Ｃ
１－６
アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ
ｄ
、又は６員から１２員のヘテロアリールであり、
ここで、
前記Ｒ
ｄ
は、Ｃ
１－６
アルキルであり、
前記Ｃ
１－６
アルキルは、非置換であるか、或いは、１から３個のハロゲン又はＣ
３－７
シクロアルキルで置換されており、並びに
前記ヘテロアリールは、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項６】
環Ｑ
１
が、Ｃ
６－１２
の単環性又は二環性の芳香族炭化水素環、６員から１２員の単環性又は二環性の芳香族複素環、Ｃ
３－７
シクロアルカン環、或いはＣ
３－７
シクロアルケン環であり、前記芳香族複素環が、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｌ
１
が、単結合、－Ｏ－、Ｃ
１－３
アルキレン、又は－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項８】
環Ｑ
２
が、Ｃ
６－１２
の単環性又は二環性の芳香族炭化水素環、Ｃ
３－７
シクロアルカン環、３員から７員のヘテロシクロアルカン環、Ｃ
３－７
シクロアルケン環、或いは５員から１２員のスピロヘテロシクロアルカン環であり、前記ヘテロシクロアルカン環及びスピロヘテロシクロアルカン環は、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項９】
下記式（１’）：
JPEG
2025124728000192.jpg
32
150
［式中、
Ａは、－Ｏ－、又は－ＣＦ
２
－であり、
Ｒ
１
は、ハロゲン、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい－Ｏ－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ
１－３
アルキル、－Ｎ（Ｃ
１－３
アルキル）
２
、又は、環員原子として１個の窒素原子を有する４員から６員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ
２
及びＲ
３
は、それぞれ独立に、水素、又は、Ｃ
１－６
アルキルであり、
Ｒ
４
は、１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ
１－６
アルキル、１個のトリフルオロメチルで置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキルメチル、又は、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは１個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｑ
１
は、ハロゲン及びＣ
１－３
アルキルからなる群より選択される基を１又は２個有していてもよいベンゼン環、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する６員から１２員の単環性又は二環性の芳香族複素環、Ｃ
４－７
シクロアルカン環、或いはＣ
４－７
シクロアルケン環であり、
Ｌ
１
は、単結合、－Ｏ－、－ＣＨ
２
－、又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
環Ｑ
２
は、１個のハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環、Ｃ
４－７
シクロアルカン環、１個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
４－７
シクロアルケン環、ピペリジン環、又は7-アザスピロ[3.5]ノナン環であり、並びに
Ｒ
５
は、カルボキシ、ヒドロキシ及び－Ｏ－Ｃ
１－６
アルキルからなる群より選択される基を１又は２個有していてもよいＣ
１－６
アルキル、カルボキシ、ヒドロキシ、又は、下記式：
JPEG
2025124728000193.jpg
22
150
で表される基である] で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、－Ｏ－であり、
Ｒ
２
が、メチルであり、
Ｒ
３
が、メチルであり、
Ｒ
４
が、１から３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ
１－６
アルキル、又は、環員原子として１又は２個の窒素原子を有する６員のヘテロアリール（該ヘテロアリールは１個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｑ
１
が、ハロゲン及びＣ
１－３
アルキルからなる群より選択される基を１個有していてもよいベンゼン環、又は、ピリジン環であり、
Ｌ
１
が、単結合、－Ｏ－、又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、及び
環Ｑ
２
が、ベンゼン環、Ｃ
４－７
シクロアルカン環、又はＣ
４－７
シクロアルケン環である、
請求項９に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、SF-1アンタゴニスト活性を有する新規化合物、当該化合物に相当する部分を含む多官能性分子、特にSF-1分解誘導剤、及びこれらを含有する医薬組成物等に関する。
続きを表示（約 4,900 文字）【背景技術】
【０００２】
Steroidogenic factor 1（「SF1」又は「SF-1」とも称する）は、副腎皮質、生殖腺、視床下部、及び下垂体に発現する核内受容体であり、副腎及び生殖腺の発生に重要な分子である（非特許文献1)。SF-1を過剰発現させたマウスにおいて副腎腫瘍が発生すること（非特許文献2)、副腎皮質がん組織においてSF-1タンパク質が過剰発現している例が報告されていること（非特許文献3）から、SF-1が副腎腫瘍の発生や進展に寄与すると考えられている。一方、SF-1は副腎皮質及び精巣においてCYP11A1、CYP17A1等のステロイドホルモン合成酵素発現を制御し、アンドロゲン等のステロイドホルモンの産生を誘導することが示されている（非特許文献4, 5）。前立腺がんの発生及び増殖にはアンドロゲンが重要であり、治療初期においては去勢等のホルモン療法により進行が抑制されるものの、ホルモン療法に抵抗性を示す去勢抵抗性前立腺がんへと進行する。去勢抵抗性前立腺がんの増殖は副腎由来のアンドロゲンに依存することが知られている（非特許文献6)。
【０００３】
他方、近年、標的タンパク質に結合する部分と内在性エフェクター分子を動員する部分を、リンカーを介して結合させたヘテロ二官能性分子の有用性が報告されている。ヘテロ二官能性分子は、標的タンパク質と内因性エフェクター分子を物理的に近接させることにより、標的タンパク質に変化を生じさせ、所期の効果を発揮する（非特許文献7)。
【０００４】
このようなヘテロ二官能性分子を利用する技術の１つとして、Targeted Protein Degradation（TPD）が知られている。TPDは、標的タンパク質の分解を誘導する技術であり、標的タンパク質に結合するバインダー部分とE3 リガーゼに結合するバインダー部分をリンカーで結合したヘテロ二官能性分子を用いて、細胞内において標的タンパク質とE3 ligaseの複合体形成を誘導し、標的タンパク質のユビキチン化及び分解を誘導することにより強力な生理活性を示す。600種類以上のE3リガーゼが同定されているが、TPDにおいて利用されているものは限られており、特に、セレブロン（CRBN）、Von Hippel-Lindau（VHL）を挙げることができる（非特許文献8)。とりわけ、CRBNに結合するバインダー部分（「CRBNリガンド」とも呼ばれる）は、TPDにおいて汎用されており、その多様な構造や有用性が報告されている（特許文献1-9、非特許文献9）。TPDにおいて標的とされるタンパク質としても多様なものが報告されているが、SF-1を標的とする標的タンパク質分解誘導剤は、これまで報告されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第2017/197051号
国際公開第2018/237026号
国際公開第2019/060693号
国際公開第2019/060742号
国際公開第2019/099868号
国際公開第2019/199816号
国際公開第2020/210630号
国際公開第2022/081927号
国際公開第2022/081928号
【非特許文献】
【０００６】
Parker KL, Schimmer BP, Steroidogenic factor 1: a key determinant of endocrine development and function. Endocr Rev., 1997; 18: 361-77.
Doghman M, Karpova T, Rodrigues GA, et al., Increased steroidogenic factor-1 dosage triggers adrenocortical cell proliferation and cancer. Mol Endocrinol., 2007; 21: 2968-87.
Sbiera S, Schmull S, Assie G, et al., High Diagnostic and Prognostic Value of Steroidogenic Factor-1 Expression in Adrenal Tumors. J Clin Endocrinol Metab., 2010; 95: E161-71.
Relav L, Doghman-Bouguerra M, Ruggiero C, Muzzi JCD, Figueiredo BC, Lalli E, Steroidogenic Factor 1, a Goldilocks Transcription Factor from Adrenocortical Organogenesis to Malignancy. Int J Mol Sci., 2023; 24: 3585.
Lin L, Achermann J, C: Steroidogenic Factor-1 (SF-1, Ad4BP, NR5A1) and Disorders of Testis Development. Sex Dev., 2008; 2: 200-209.
Attard G, Sarker D, Reid A, Molife R, Parker C, de Bono JS, Improving the outcome of patients with castration-resistant prostate cancer through rational drug development. Br J Cancer., 2006 9; 95: 767-74.
Liwen Hua, et al., Beyond Proteolysis-Targeting Chimeric Molecules: Designing Heterobifunctional Molecules Based on Functional Effectors. J. Med. Chem., 2022; 65: 8091-8112.
Chaoguo Cao, et al. Chemistries of bifunctional PROTAC degraders. Chem. Soc. Rev., 2022: 51: 7066-7114.
Alexander Kazantsev and Mikhail Krasavin, Ligands for cereblon: 2017-2021 patent overview. Expert Opinion on Therapeutic Patents. 2022; 32: 2: 171-190.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、SF-1アンタゴニスト活性を有する新規化合物、当該化合物に相当する部分を含む多官能性分子、特にSF-1分解誘導剤（SF-1 Degrader）を提供することである。本発明のさらなる課題は、当該化合物又は多官能性分子を含有するSF-1を阻害するための組成物、SF-1の分解を誘導するための組成物、又は医薬組成物を提供することである。本発明の別の課題は、当該化合物又は多官能性分子を投与することを含む、疾患（特に、去勢抵抗性前立腺がん、副腎皮質がん、ライディッヒ腫瘍、ホルモン感受性前立腺がん、乳がん等のがん、クッシング症候群、又は、原発性アルドステロン症）の治療方法を提供することである。本発明のさらなる別の課題は、当該化合物又は多官能性分子の製造において使用できる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、以下の式（１）等で表される３－フェニルプロピルアミン誘導体化合物が、SF-1アンタゴニスト活性を有することを見出し、また、当該式（１）等で表される化合物に相当する部分を含む多官能性分子が、SF-1タンパク質を分解できること、及び、腫瘍細胞の増殖を阻害できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち本発明は、以下に関するものである。
［１］
下記式（１）：
【０００９】
JPEG
2025124728000001.jpg
42
149
【００１０】
［式中、
Ａは、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ
ａ
－、又は－ＣＲ
ｂ
Ｒ
ｃ
－であり、
ここで、
Ｒ
ａ
は、水素又はＣ
１－３
アルキルであり、
Ｒ
ｂ
及びＲ
ｃ
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、又はＣ
１－３
アルキルであり、及び
前記アルキルは、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
ｎ個のＲ
１
は、それぞれ独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、－ＣＮ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－６
アルケニル、－Ｏ－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ
１－３
アルキル、－Ｎ（Ｃ
１－３
アルキル）
２
、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルであり、
ここで、
前記アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
前記シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換Ｃ
１－３
アルキル及びＣ
１－３
ハロアルキルからなる群から選択される１から３個の基で置換されており、及び
前記ヘテロシクロアルキルは、環員原子として酸素、窒素、及び硫黄から選択される１又は２個のヘテロ原子を有し、
Ｒ
２
及びＲ
３
は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ
１－６
アルキル、又はＣ
２－６
アルケニルであり、
ここで、
前記アルキル及びアルケニルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は１から３個のハロゲンで置換されており、
Ｒ
４
は、Ｃ
１－６
アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ
ｄ
（Ｒ
ｄ
は、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
２－５
アルケニル、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルを示す）、Ｃ
６－１２
アリール、又は６員から１２員のヘテロアリールであり、
ここで、
前記Ｃ
１－６
アルキルは、非置換であるか、或いは、１から３個のハロゲン、Ｃ
３－７
シクロアルキル、又は３員から７員のヘテロシクロアルキルで置換されており、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、非置換であるか、又は、ハロゲン、非置換Ｃ
１－３
（【００１１】以降は省略されています）

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