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公開番号2025124882
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-26
出願番号2025094801,2022517389
出願日2025-06-06,2020-09-17
発明の名称ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビター
出願人武田薬品工業株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 519/00 20060101AFI20250819BHJP(有機化学)
要約【課題】ヘテロアリール血漿カリクレインインヒビターを提供すること。
【解決手段】本発明は、血漿カリクレインのインヒビターとして有用であり、インヒビターとして望ましい特性を示す化合物及び組成物を提供する。本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、pKalを標的とするため、及び/またはpKalにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書中に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１８日に出願された「ＨＥＴＥＲＯＡＲＹＬＰＬＡＳＭＡ
ＫＡＬＬＩＫＲＥＩＮＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」と題する米国仮特許出願第６２／９０２，３３３号の優先権及び利益を主張するものであり、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）は、凝固因子ＸＩＩａによってその触媒活性型に変換され、生得的な炎症反応及び内因性の血液凝固カスケードに寄与する、血液中のセリンプロテアーゼチモーゲンである。インビボでのこの経路の活性化を導くメカニズムには、活性化血小板から放出されるポリリン酸との相互作用及びｐＫａｌの主な生理的インヒビターであるＣ１インヒビター（Ｃ１－ＩＮＨ）の欠乏が含まれる。高分子量キニノーゲンのｐＫａｌによって媒介される切断は、強力な血管拡張因子かつ炎症促進性ノナペプチドであるブラジキニン（ＢＫ）を生成し、これがブラジキニン２受容体を活性化する。その後のカルボキシペプチダーゼによるＢＫの切断は、ｄｅｓ－Ａｒｇ９－ＢＫを生成し、これがＢ１受容体を活性化する。Ｂ１及びＢ２受容体は、血管、グリア、及び神経細胞型によって発現され、神経節細胞層ならびに内核層及び外核層において最大レベルの網膜発現が検出される。Ｂ１及びＢ２受容体の活性化は、血管拡張を引き起こし、血管透過性を増加させる。
【０００３】
ｐＫａｌは、手、足、顔、腹、尿生殖路、及び喉頭を冒す有痛性の予測不可能な反復性の炎症発作によって特徴付けられる常染色体優性疾患である遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）などの多数の障害にも関連付けられる。ＨＡＥの有病率は、不確定であるが、５０，０００人当たり約１症例であると推定され、人種群間の公知の差はない。ＨＡＥは、血液中のｐＫａｌ、ブラジキニン、及び他のセリンプロテアーゼを阻害するＣ１－ＩＮＨの欠損（Ｉ型）または機能不全（ＩＩ型）によって引き起こされる。遺伝性血管浮腫（ＨＡＥ）を有する個体は、Ｃ１－ＩＮＨを欠損しており、その結果、過剰なブラジキニンの生成を起こし、次に、このことが、有痛性、消耗性、かつ潜在的に致死性の腫脹発作を引き起こす。処置されないままだと、ＨＡＥは、主に上気道閉塞により４０％という高い死亡率をもたらし得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、血漿カリクレインに結合し、その活性を効率的に阻害する多数の化合物の開発に少なくとも部分的に基づく。従って、ｐＫａｌを標的とするため、及び／またはｐＫａｌにより媒介される疾患または障害を処置するための化合物及びその使用が本明細書において提供される。
【０００５】
幾つかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
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42
164
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｈｅｔ
Ａ
、Ｌ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６
、Ｒ
７
、Ｒ
８
、及びＲ
９
のそれぞれは、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される。ある種の実施形態では、本発明は、本明細書において、クラス及びサブクラスで定義及び記載される、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物を提供する。
【０００６】
幾つかの実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）～（ＩＩＩ－ｂ）の化合物の使用方法も提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
Ａ．定義
本発明の化合物には、一般に上記に記載されるもの、ならびに本明細書において開示されるクラス、サブクラス、及び化学種によって更に例示されるものが含まれる。本明細書で使用する場合、以下の定義が、特に明記しない限り適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅＰｅｒｉｏｄｉｃＴａｂｌｅｏｆｔｈｅＥｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳｖｅｒｓｉｏｎ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＰｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．に従って識別される。加えて、有機化学の一般的原理は、“ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，ＴｈｏｍａｓＳｏｒｒｅｌｌ，ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｉｅｎｃｅＢｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈＥｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄＭａｒｃｈ，Ｊ．，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ：２００１に記載されており、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００８】
本明細書において使用される略語は、化学及び生物学分野の範囲内でのそれらの通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
【０００９】
本明細書で使用する場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、完全に飽和であり得るか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有し得る、直鎖（すなわち、非分岐）もしくは分岐鎖の、置換されたもしくは非置換の炭化水素鎖、または完全に飽和であるか、もしくは１個以上の不飽和単位を含有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族ではない（本明細書において、「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」、「脂環式」、または「シクロアルキル」）とも称される）、分子の残部への単一の結合点を有するものを意味する。特に明記しない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、更なる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。幾つかの実施形態では、「脂環式」（または「カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）」もしくは「シクロアルキル
」）は、完全に飽和であるか、または１個以上の不飽和単位を含有する単環式Ｃ
３
～Ｃ
７
炭化水素であるが、芳香族ではなく、分子の残部への単一の結合点を有するものを指す。好適な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、置換されたまたは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１０】
用語「ヘテロ原子」は、１個以上の酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、またはＮＲ
＋
（Ｎ置換されたピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。
（【００１１】以降は省略されています）

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