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公開番号2025125431
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-27
出願番号2024021484
出願日2024-02-15
発明の名称ヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩
出願人小林製薬株式会社
代理人個人,個人,個人
主分類C07C 69/704 20060101AFI20250820BHJP(有機化学)
要約【課題】本開示の目的は、新規なヒドロキシクエン酸誘導体を提供することである。
【解決手段】ヒドロキシクエン酸の、ラクトン体ジエステル誘導体、トリエステル誘導体、ラクトン体ジアミド誘導体、又はラクトン体アシル誘導体であって、所定の構造を有するヒドロキシクエン酸誘導体は、CYSLTR2阻害活性を有する新規化合物として有用である。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
下記式（I）～（IV）のいずれかで表されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩：
TIFF
2025125431000042.tif
31
124
（式（I）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は互いに同じ又は異なっていてもよく、且つ置換基を有していてもよい、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、[C]シクロアルキル基、[D]シクロアルキルアルキル基、[E]アラルキル基、[F]ヘテロシクロアルキルアルキル基、[G]アリールオキシアルキル基、及び／又は[H]アラルキルポリオキシアルキレン基である）。
TIFF
2025125431000043.tif
38
124
（式（II）中、Ｒ
3
、Ｒ
4
及びＲ
5
は互いに同じ又は異なっていてもよく、且つ置換基を有していてもよい、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、[C]シクロアルキル基、[D]シクロアルキルアルキル基、[E]アラルキル基、及び／又は[F]ヘテロシクロアルキルアルキル基である）。
TIFF
2025125431000044.tif
31
124
（式（III）中、Ｒ
61
、Ｒ
62
及びＲ
63
と、Ｒ
71
、Ｒ
72
及びＲ
73
とは、それぞれ、互いに同じ又は異なっていてもよく、
Ｒ
61
及びＲ
71
は、[I]水素、[A]直鎖アルキル基及び／又は[B]分岐アルキル基であり、
Ｒ
62
及びＲ
72
は、[J]アルキレン基及び／又は[K]アルキレンイミノ基であり、且つ
Ｒ
63
及びＲ
73
は、置換基を有していてもよい[L]アリール基であり、若しくは、
Ｒ
61
とＲ
62
及び／又はＲ
71
とＲ
72
が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と共に[AB/JK]含窒素脂肪族環を形成している、並びに／若しくは、
Ｒ
61
とＲ
63
及び／又はＲ
71
とＲ
73
が互いに結合して、それぞれ、Ｒ
61
及び／又はＲ
71
が結合する窒素原子とＲ
63
及び／又はＲ
73
が結合するＲ
62
及び／又はＲ
72
はと共に[AB/L/JK]含窒素脂肪族環を形成している）。
TIFF
2025125431000045.tif
41
124
（式（IV）中、Ｒ
8
は、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、置換基を有していてもよい[D]シクロアルキルアルキル基又は[L]アリール基、[M]アシロキシアルキル基、若しくは[N]アルコキシカルボニルアルキル基である）。
続きを表示（約 1,100 文字）【請求項２】
前記式（I）において、前記置換基が、[a]アルキル基、[b]ハロゲン基、[c]ハロゲン化アルコキシ基、及び／又は[d]アルコキシ基である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項３】
前記式（I）において、
前記Ｒ
1
及びＲ
2
のいずれか一方の前記[A]直鎖アルキル基が有していてもよい前記置換基が、[a]アルキル基、[b]ハロゲン基、[c]ハロゲン化アルコキシ基、及び／又は[d]アルコキシ基であり、且つ
前記Ｒ
1
及びＲ
2
のいずれか他方の前記[A]直鎖アルキル基が有していてもよい前記置換基が、[a]アルキル基、[b]ハロゲン基、及び／又は[c]ハロゲン化アルコキシ基である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項４】
前記式（I）において、
前記[A]直鎖アルキル基の炭素数が２以上である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項５】
前記式（I）において、前記[D]シクロアルキルアルキル基が有していてもよい前記置換基が[a]アルキル基である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項６】
前記式（I）において、前記[E]アラルキル基が前記[d]アルコキシ基を置換基として有する場合、前記[d]基の置換数が１個である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項７】
前記式（I）において、[E]アラルキル基が前記[b]ハロゲン基を置換基として有する場合、前記[b]基がクロロ基である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項８】
前記式（I）において、前記Ｒ
1
及びＲ
2
がいずれも前記[E]アラルキル基であり、
前記[E]基のいずれもアリール（Ｃ２以上）アルキル基、又は、
前記[E]基の少なくとも一方がアリール（Ｃ１以上）アルキル基、且つ少なくとも一方が前記置換基を有している、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項９】
前記式（I）において、前記[F]ヘテロシクロアルキルアルキル基が、オキセタニルアルキル基である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
【請求項１０】
前記式（I）において、前記[H]アラルキルポリオキシアルキレン基のオキシアルキレン基の繰り返し数が３以上である、請求項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、新規のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩に関する。
続きを表示（約 3,600 文字）【背景技術】
【０００２】
ガルシニアの果皮等に含まれるヒドロキシクエン酸は、脂肪燃焼及び体重増加抑制（非特許文献１）、グリコーゲン蓄積促進（非特許文献２）、及び持久力向上（非特許文献3）に有効であり、シュウ酸カルシウム誘発炎症性サイトカインに阻害効果を示す（非特許文献４）生理活性物質である。
【０００３】
一方で、ヒドロキシクエン酸を含むガルシニア抽出物のサプリメントをアレルギー性喘息の既往症のある患者に摂取させた結果、重度の肝障害を起こし死亡したという症例報告もある（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
Journal of Nutrition & Food Sciences, 3(4). 23-30 (2000).
British Journal of Nutrition, 107, 1048-1055 (2012)
Journal of Nutritional Science and Vitaminology, 49, 163-167 (2003)
Current Molecular Medicine, 20(7), 527-535 (2020)
Digestive and Liver Disease 39(10), 953-5 (2007)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ヒドロキシクエン酸は、食品添加物として多用されているクエン酸の２位に水酸基がさらに結合した構造であり、クエン酸には見られない特異な生理活性を奏する。一方で、ヒドロキシクエン酸には反応性官能基として水酸基及びカルボキシル基を有しているにも関わらず、有用性のある誘導体の検討は十分になされていない。
【０００６】
そこで、本開示の目的は、新規なヒドロキシクエン酸誘導体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討の結果、ヒドロキシクエン酸では報告がないＣＹＳＬＴＲ２阻害活性を奏する新規ヒドロキシクエン酸誘導体を見出した。本開示は、この知見に基づいて更に検討を重ねることにより完成したものである。
【０００８】
即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．下記式（I）～（IV）のいずれかで表されるヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩：
TIFF
2025125431000001.tif
31
124
（式（I）中、Ｒ
1
及びＲ
2
は互いに同じ又は異なっていてもよく、且つ置換基を有していてもよい、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、[C]シクロアルキル基、[D]シクロアルキルアルキル基、[E]アラルキル基、[F]ヘテロシクロアルキルアルキル基、[G]アリールオキシアルキル基、及び／又は[H]アラルキルポリオキシアルキレン基である）。
TIFF
2025125431000002.tif
38
124
（式（II）中、Ｒ
3
、Ｒ
4
及びＲ
5
は互いに同じ又は異なっていてもよく、且つ置換基を有していてもよい、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、[C]シクロアルキル基、[D]シクロアルキルアルキル基、[E]アラルキル基、及び／又は[F]ヘテロシクロアルキルアルキル基である）。
TIFF
2025125431000003.tif
31
124
（式（III）中、Ｒ
61
、Ｒ
62
及びＲ
63
と、Ｒ
71
、Ｒ
72
及びＲ
73
とは、それぞれ、互いに同じ又は異なっていてもよく、
Ｒ
61
及びＲ
71
は、[I]水素、[A]直鎖アルキル基及び／又は[B]分岐アルキル基であり、
Ｒ
62
及びＲ
72
は、[J]アルキレン基及び／又は[K]アルキレンイミノ基であり、且つ
Ｒ
63
及びＲ
73
は、置換基を有していてもよい[L]アリール基であり、若しくは、
Ｒ
61
とＲ
62
及び／又はＲ
71
とＲ
72
が互いに結合して、これらが結合する窒素原子と共に[AB/JK]含窒素脂肪族環を形成している、並びに／若しくは、
Ｒ
61
とＲ
63
及び／又はＲ
71
とＲ
73
が互いに結合して、それぞれ、Ｒ
61
及び／又はＲ
71
が結合する窒素原子とＲ
63
及び／又はＲ
73
が結合するＲ
62
及び／又はＲ
72
はと共に[AB/L/JK]含窒素脂肪族環を形成している）。
TIFF
2025125431000004.tif
41
124
（式（IV）中、Ｒ
8
は、[A]直鎖アルキル基、[B]分岐アルキル基、置換基を有していてもよい[D]シクロアルキルアルキル基又は[L]アリール基、[M]アシロキシアルキル基、若しくは[N]アルコキシカルボニルアルキル基である）。
項２．前記式（I）において、前記置換基が、[a]アルキル基、[b]ハロゲン基、[c]ハロゲン化アルコキシ基、及び／又は[d]アルコキシ基である、項１に記載のヒドロキシクエン酸誘導体又はその塩。
項３．前記式（I）において、
前記Ｒ
1
及びＲ
2
のいずれか一方の前記[A]直鎖アルキル基が有していてもよい前記置換基が、[a]アルキル基、[b]ハロゲン基、[c]ハロゲン化アルコキシ基、及び／又は[d]アルコキシ基であり、且つ
【発明の効果】
【０００９】
本開示によれば、新規ヒドロキシクエン酸誘導体及びその塩が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
実施例１の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例５の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例６の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例８の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例１０の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例１３の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例１６の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例２８の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例３０の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例３１の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例３３の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例３６の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例４２の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例４３の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例４６の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例４７の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例４９の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例５１の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例５３の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
実施例５４の化合物の
1
ＨＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
（【００１１】以降は省略されています）

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