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公開番号2025131569
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-09
出願番号2025075263,2021571004
出願日2025-04-30,2020-05-29
発明の名称抗BCMA免疫療法によりがんを処置するための組成物および方法
出願人レンティジェン・テクノロジー・インコーポレイテッド,LENTIGEN TECHNOLOGY, INC.
代理人弁理士法人深見特許事務所
主分類C12N 15/62 20060101AFI20250902BHJP(生化学;ビール;酒精;ぶどう酒;酢;微生物学;酵素学;突然変異または遺伝子工学)
要約【課題】BCMA陽性がんならびに他の疾患および/または状態を処置するために使用することができるCAR組成物および治療方法を提供する。
【解決手段】BCMA抗原結合性ドメインを含むキメラ抗原受容体が開示される。キメラ抗原受容体に関する核酸、組換え発現ベクター、宿主細胞、抗原結合性断片、および医薬組成物も開示される。対象におけるがんを処置または予防する方法、およびキメラ抗原受容体T細胞を作製する方法も開示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
配列番号１、３、５、７、９、１１、１５、１７、１９、２１、２３、２５、６９、７１、７３、７５、７７、１０３、または１０５を含むヌクレオチド配列によりコードされるＢＣＭＡ抗原結合性ドメインを含む少なくとも１つの細胞外抗原結合性ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする、単離された核酸分子。
続きを表示（約 1,200 文字）【請求項２】
コードされる前記少なくとも１つのＢＣＭＡ抗原結合性ドメインが、ＢＣＭＡに結合する抗体の少なくとも１つの単鎖可変断片を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項３】
コードされる前記少なくとも１つのＢＣＭＡ抗原結合性ドメインが、ＢＣＭＡに結合する抗体の少なくとも１つの重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項４】
コードされる前記少なくとも１つのＢＣＭＡ抗原結合性ドメイン、前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその両方が、リンカーまたはスペーサードメインによって膜貫通ドメインに接続されている、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項５】
コードされる前記リンカーまたはスペーサードメインが、ＣＤ８、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはＣＤ２８の細胞外ドメインに由来し、膜貫通ドメイン連結されている、請求項４に記載の単離された核酸分子。
【請求項６】
コードされる前記細胞外ＢＣＭＡ抗原結合性ドメインに、リーダーペプチドをコードするリーダーヌクレオチド配列が先行する、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項７】
前記リーダーヌクレオチド配列が、配列番号１４のリーダーアミノ酸配列をコードする配列番号１３、または配列番号４０のリーダーアミノ酸配列をコードする配列番号３９、または配列番号４２のリーダーアミノ酸配列をコードする配列番号４１、または配列番号４４のリーダーアミノ酸配列をコードする配列番号４３を含むヌクレオチド配列を含む、請求項６に記載の単離された核酸分子。
【請求項８】
前記膜貫通ドメインが、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４およびＴＮＦＲＳＦ１９またはそれらの任意の組合せを含むタンパク質の膜貫通ドメインを含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項９】
前記細胞外ＢＣＭＡ抗原結合性ドメインをコードする核酸配列が、配列番号１、３、５、７、９、１１、１５、１７、１９、２１、２３、２５、６９、７１、７３、７５、７７、１０３、もしくは１０５、または８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するその配列を含む核酸配列を含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
【請求項１０】
コードされる前記少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインをさらに含む、請求項１に記載の単離された核酸分子。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年５月３０日出願の米国仮特許出願第６２／８５４，５７４号に対する優先権を主張する。
続きを表示（約 3,000 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された、その全体にわたって参照により本明細書に組み込まれる配列表を含む。２０２０年５月２８日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＳｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと名付けられ、１４６キロバイトのサイズである。
【０００３】
本開示の分野
本出願は、がんの分野、特にＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）抗原結合ドメイン、およびこのようなＢＣＭＡ抗原結合ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
背景
がんは、ヒトの健康に対する最も致命的な脅威の１つである。米国だけで、がんは毎年ほぼ１３０万人の新たな患者が罹患し、心血管疾患に次いで２番目に多い死因であり、死亡数の約４分の１を占めている。固形腫瘍が、これらの死亡のほとんどの原因である。ある特定のがんの医学的処置においては顕著な進歩があったものの、全てのがんについての５年全生存率は過去２０年間で約１０％しか改善しなかった。がんまたは悪性腫瘍は、制御されずに迅速に転移および成長し、処置を非常に困難にする。
【０００５】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、（非ホジキンリンパ腫に次いで）米国で２番目に最も多い血液がんであり、全体の５年生存率は約５０％である一方で、遺伝的異常の種類によってＭＭの攻撃性が決定され、診断時の年齢が高くなればなるほど、病期がより高くなり、転移性疾患が生存の低確率に関連している（ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｎｅｔ）。
【０００６】
ＭＭは多臓器疾患である。ＭＭでは、骨髄内の形質細胞の過剰増殖の結果、正常な造血が低下し、貧血、血小板減少、および感染症への高感受性がもたらされる。骨髄腫細胞は破骨細胞による骨吸収を促進し、骨痛、骨量減少、骨粗鬆症、分画、および血中カルシウムの上昇を引き起こす。骨髄腫細胞による高レベルのモノクローナル免疫グロブリンの分泌により、腎臓の損傷および腎機能の障害がもたらされる。さらに、脊椎の骨折は、神経経路の圧迫を引き起こし、神経学的症状、しびれ、痛み、筋力低下を引き起こす可能性がある。ＭＭは黒人間において、白人の２倍流行しており、男性がわずかに優勢であり、発症年齢の中央値は６６歳である（ＬａｎｄｇｒｅｎＯら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ；ＫｙｌｅＲＡら、ＭａｙｏＣｌｉｎＰｒｏｃ．２００３）。ＭＭにつながる早期の異常は、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）と呼ばれ、一般人口の３％～４％に存在する無症候性の状態であり、後年にＭＭを発症するリスクが１年に１％上昇する（ＫｙｌｅＲ．Ａら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００２３４６．８（２００２）：５６４～５６９頁；ＬａｎｄｇｒｅｎＯ．ら、Ｂｌｏｏｄ．２００９年５月２８日；１１３巻（２２）：５４１２～７頁）。ＭＭの発症にまで至る中間段階の状態である、くすぶり型多発性骨髄腫（ＳＭＭ）は、ＭＭへの進行のリスクが１０％高くなる（Ｋｙｌｅ
Ｒ．Ａら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．３５６．２５（２００７）：２５８２～２５９０頁）。
【０００７】
ＭＭのファーストライン療法には、しばしば、サリドマイド、ボルテゾミブおよびレナリドマイド、ならびに場合によってカルフィルゾミブ、ポマリドマイドおよびパノビノスタットからなる併用療法である、併用レジメンが含まれる。しかしながら、これらの各薬剤には毒性のリスクがある。例えば、あるＭＭ試験においては、レナリドマイドおよびデキサメタゾンの併用は、試験に登録されたほぼ全ての患者のガレージ３＋毒性（ｇａｒａｇｅ３＋ｔｏｘｉｃｉｔｙ）、ならびに早期死亡率、および静脈塞栓症と関連していた（Ｂｌｏｏｄ１０５巻：４０５０～４０５３頁、２００５）。さらに、虚弱または高齢の患者は、三重レジメンに耐えることができないようであり、治療の成功の可能性が低くなる。そのような患者には、代替の処置アプローチが必要である。適格な患者では、自家幹細胞移植と組み合わせた高用量化学療法が施される（ＡｔｔａｌＭ．ら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．１９９６；ＣｈｉｌｄＪ．Ａ．ら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２００３）。場合によっては、生存の可能性を改善することを目的として、タンデムＡＳＣＴが投与される（ＫｒｉｓｈｎａｎＡら、ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌ．２０１１；ＦｅｒｍａｎｄＪら、ＨｅｍａｔｏｌＪ．２００３；４（Ｓｕｐｐｌ１）：Ｓ５９）。しかしながら、このアプローチは、追加のコスト、医療リスク、および患者の不快感に関連する。しかしながら、患者がＡＳＣＴの対象とならない場合、現在利用可能な処置オプションでは回復の可能性は低くなる。
【０００８】
再発性または難治性のＭＭの処置の強化および管理には、レナリドミド、ポマリドミド、シクロホスファミド、プレドニゾロンなどの薬物併用が含まれるが、これらは処置に関連する毒性のリスクがあり、治癒的ではない。
【０００９】
ＣＤ３８分子を標的化する２つのモノクローナル抗体、ダラツムマブおよびＳＡＲ６５０９８４は、再発性および難治性のＭＭにおいて使用されている（ＳａｇａｒＬｏｎｉａｌｅｔＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ．２０１５；３３（ｓｕｐｐｌ；ａｂｓｔｒＬＢＡ８５１２）；ＰｌｅｓｎｅｒＴ、ＪｅｃｋｅｒｔＪら、ＣＣＲ２０１４、ＤＯＩ：１０．１１５８／１０７８－０４３２．ＣＣＲ－１４－０６９５；ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌ．２０１８；９：１２２８．ｄｏｉ：１０．３３８９）。ＳＬＡＭＦ７（リンパ球活性化分子Ｆ７をシグナル伝達する）を標的化するモノクローナル抗体エロツズマブは、併用療法の一部として与えられた場合、再発性ＭＭにおいて活性を示した（ＬｏｎｉａｌＳら、ＮＥｎｇｌＪＭｅｄ．２０１５）。しかしながら、副作用を減らし、有効性を改善するために、虚弱な高齢の患者の処置のための、および現在認められている第１線療法の代替としての、再発性または難治性疾患の成功率を改善する、より良い処置オプションが必要である。
【００１０】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９、ＴＮＦＲＳＦ１７）はＭＭ細胞のマーカーであり、初期の１００％ＭＭ腫瘍細胞で発現されるが、正常組織の発現は形質細胞および成熟Ｂ細胞のサブセット（ＡｖｅｒｙＤＴら、ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ．２００３、１１２（２））に限定される。ＭＭに加えて、ＢＣＭＡはリンパ腫臨床サンプルのサブセット、およびＲａｊｉ非ホジキンリンパ腫株を含む、多くのリンパ腫細胞株で発現される（ＴｈｏｍｐｓｏｎＪＳら、ＥｘｐＭｅｄ．２０００年７月３日；１９２巻（１）：１２９～３５頁；ＲｅｎｎｅｒｔＰら、ＪＥｘｐＭｅｄ．２０００年１２月４日；１９２巻（１１）：１６７７～８４頁）。
（【００１１】以降は省略されています）

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