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公開番号2025137900
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-25
出願番号2022128091
出願日2022-08-10
発明の名称第4級炭素で置換された3級アミド誘導体
出願人住友ファーマ株式会社,国立研究開発法人国立がん研究センター
代理人個人,個人,個人
主分類C07D 401/14 20060101AFI20250917BHJP(有機化学)
要約【課題】医薬として有用な第4級炭素で置換された3級アミド誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するCBP/P300が関与する病態の治療剤若しくは予防剤を提供すること。
【解決手段】下記一般式(1):
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[式中、Aは、CR^6aR^6b、C=O、C=CH₂、又はS(=O)₂を表し、環Qは、置換されていてもよい6～10員の芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい5～10員の芳香族複素環を表し、Zは、-O-、-N(R^7a)-、置換されていてもよい6～10員の二価芳香族環基、置換されていてもよい5～10員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよい4～10員の二価非アリールヘテロ環基を表す。]で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
TIFF
2025137900000094.tif
41
77
［式中、
Ａは、ＣＲ
６ａ
Ｒ
６ｂ
、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＣＨ
２
、又はＳ（＝Ｏ）
２
を表し、
Ｂは、下記式（Ｂ－１）：
TIFF
2025137900000095.tif
36
39
［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表す］を表し、
環Ｑは、置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、又は置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環を表し、
Ｚは、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ
７ａ
）－、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ
１
は、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、又は置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基を表し、
Ｒ
２ａ
及びＲ
２ｂ
は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ
２ａ
及びＲ
２ｂ
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基を形成していてもよく、
Ｒ
３
は、置換されていてもよいＣ
６－１０
アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ
４
は、単結合、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキレン、置換されていてもよいＣ
３－１０
シクロアルキレン、又は置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基を表し、
Ｒ
５
は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルケニル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキニル、置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシ、－ＮＲ
７ｂ
Ｒ
７ｃ
、－ＳＯ
２
Ｒ
７ｄ
、－ＣＯＮＲ
７ｅ
Ｒ
７ｆ
、置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基、又は置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
６－１０
アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリールを表し、
Ｒ
６ａ
及びＲ
６ｂ
は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、又は置換されていてもよいＣ
１－３
続きを表示（約 4,100 文字）【請求項２】
Ｒ
１
、Ｒ
２ａ
、Ｒ
２ｂ
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６ａ
、Ｒ
６ｂ
、Ｒ
７ａ
、Ｒ
７ｂ
、Ｒ
７ｃ
、Ｒ
７ｄ
、Ｒ
７ｅ
、Ｒ
７ｆ
、Ｒ
８
、Ｒ
９ａ
、Ｒ
９ｂ
、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ
６－１０
アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルケニル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキニル、置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基、置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキレン、置換されていてもよいＣ
３－１０
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシが、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ
６－１０
アリール、
（４）５～１２員のヘテロアリール、
（５）Ｃ
１－６
アルキル、
（６）Ｃ
２－６
アルケニル、
（７）Ｃ
２－６
アルキニル、
（８）Ｃ
１－６
アルコキシ、
（９）Ｃ
１－６
アルキルチオ
（１０）Ｃ
３－１０
脂環式基、
（１１）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
（１２）カルボキシル、
（１３）－ＣＯＲ
１０
、
（１４）－ＣＯ
２
Ｒ
１０
【請求項３】
Ｒ
１
、Ｒ
２ａ
、Ｒ
２ｂ
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６ａ
、Ｒ
６ｂ
、Ｒ
７ａ
、Ｒ
７ｂ
、Ｒ
７ｃ
、Ｒ
７ｄ
、Ｒ
７ｅ
、Ｒ
７ｆ
、Ｒ
８
、Ｒ
９ａ
、Ｒ
９ｂ
、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ
６－１０
アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルケニル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキニル、置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基、置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキレン、置換されていてもよいＣ
３－１０
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシが、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）Ｃ
６－１０
アリール、
（４）５～１２員のヘテロアリール、
（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、
（６）Ｃ
２－６
アルケニル、
（７）Ｃ
２－６
アルキニル、
（８）Ｃ
１－６
アルコキシ、
（９）Ｃ
３－１０
脂環式基、
（１０）３～１０員の非アリールヘテロ環基、
（１１）カルボキシル、
（１２）－ＣＯＲ
１０
、
（１３）－ＣＯ
２
Ｒ
１０
、
（１４）－ＣＯＮＲ
１１
【請求項４】
Ｒ
１
、Ｒ
２ａ
、Ｒ
２ｂ
、Ｒ
３
、Ｒ
４
、Ｒ
５
、Ｒ
６ａ
、Ｒ
６ｂ
、Ｒ
７ａ
、Ｒ
７ｂ
、Ｒ
７ｃ
、Ｒ
７ｄ
、Ｒ
７ｅ
、Ｒ
７ｆ
、Ｒ
８
、Ｒ
９ａ
、Ｒ
９ｂ
、環Ｑ及びＺにおける置換されていてもよい６～１０員の芳香族炭化水素環、置換されていてもよい５～１０員の芳香族複素環、置換されていてもよい６～１０員の二価芳香族炭化水素環基、置換されていてもよい５～１０員の二価芳香族複素環基、置換されていてもよいＣ
６－１０
アリール、置換されていてもよい５～１０員のヘテロアリール、置換されていてもよい４～１０員の非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルケニル、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキニル、置換されていてもよいＣ
３－１０
脂環式基、置換されていてもよいＣ
３－６
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～６員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－６
アルキレン、置換されていてもよいＣ
３－１０
シクロアルキレン、置換されていてもよい４～１０員の二価非アリールヘテロ環基、置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシが、それぞれ独立して
（１）ハロゲン原子、
（２）水酸基、
（３）フェニル、
（４）５～６員のヘテロアリール、
（５）１～３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ
１－６
アルキル、
（６）Ｃ
１－６
アルコキシ、
（７）Ｃ
３－７
脂環式基、
（８）３～７員の非アリールヘテロ環基、
（９）－ＣＯＲ
１０
、
（１０）－ＣＯ
２
Ｒ
１０
、
（１１）－ＣＯＮＲ
１１
Ｒ
１２
、
（１２）－ＮＲ
１１
Ｒ
１２
、
（１３）－ＳＯ
２
【請求項５】
Ｒ
６ａ
及びＲ
６ｂ
が、それぞれ独立して、フッ素原子、又はメチル基である、
請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ
６ａ
及びＲ
６ｂ
が、フッ素原子である、
請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、ＣＦ
２
、Ｃ（Ｆ）ＣＨ
３
、又はＣ＝Ｏである、
請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、ＣＦ
２
、又はＣ＝Ｏである、
請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂが、下記式（Ｂ－２）、（Ｂ－３）、又は（Ｂ－４）：
TIFF
2025137900000096.tif
55
142
［式中、＊はヒダントイン環の窒素原子との結合位置を表し、
ａは、０、１、又は２を表し、
ｂは、１、又は２を表し、
Ｒ
８
は、水素原子、又は置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表し、
Ｒ
９ａ
及びＲ
９ｂ
は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又は置換されていてもよいＣ
１－６
アルキルを表す］である、
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
１
が、１～３個のフッ素で置換されていてもよいＣ
１－３
アルキルである、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本開示は、医薬として有用な第４級炭素で置換された３級アミド誘導体及びその製薬学的に許容される塩並びにこれらを含有する医薬組成物、又はこれら組成物を含有するＣＢＰ／Ｐ３００が関与する病態の治療剤若しくは予防剤等に関する。
続きを表示（約 3,400 文字）【背景技術】
【０００２】
染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化、リン酸化、ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している（非特許文献１）。
【０００３】
ヒストンのアセチル化は、真核生物でよく起こりうる翻訳後修飾であり、遺伝子の転写を促進する方向に働く。ヒストンのアセチル化修飾の際に機能するヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）は、ヒストンのリジン側鎖にアセチル基を転移させる酵素であり、アミノ酸配列の相同性、高次構造、およびその機能から大きく４つに分類される。それらはＣＢＰ／Ｐ３００（Ｅ１Ａｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｐ３００／ＣＲＥＢ
ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ）、ＧＣＮ５／ＰＣＡＦ（ｇｅｎｅｒａｌｃｏｎｔｒｏｌｎｏｎｒｅｐｒｅｓｓｅｄ－ｐｒｏｔｅｉｎ５／Ｐ３００／ＣＢＰ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆａｃｔｏｒ）、ＭＹＳＴ（ＭＯＺ、Ｙｂｆ２／Ｓａｓ３、Ｓａｓ２、およびＴｉｐ６０）、およびＲｔｔ１０９（ＲｅｇｕｌａｔｏｒｏｆＴｙｌＴｒａｎｓｐｏｓｉｔｉｏｎｇｅｎｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ１０９）である。Ｐ３００とそのパラログであるＣＢＰは、９０％以上のアミノ酸配列相同性があり、ＨＡＴドメインに加え、ＣＨ１／ＣＨ２／ＣＨ３ドメイン（ｃｙｓｔｅｉｎｅ－ｈｉｓｔｉｄｉｎｅｒｉｃｈｄｏｍａｉｎｓ）、ＫＩＸドメイン、およびブロモドメインなどが存在する（非特許文献２）。
【０００４】
ＣＢＰ／Ｐ３００は、それぞれＥ１ＡａｄｅｎｏｖｉｒａｌｐｒｏｔｅｉｎおよびｃＡＭＰ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄｅｎｈａｎｃｅｒｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎの結合相手として発見された（非特許文献３－５）。その後、ＣＢＰ／Ｐ３００にはＨＡＴ活性が存在することが判明し（非特許文献６、７）、その基質特異性についても精査され、ヒストン（Ｈ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３およびＨ４）のリジン残基以外に、ｐ５３（非特許文献８）、ＭｙｏＤ（非特許文献９）、ＳＴＡＴ３（非特許文献１０）、Ａｎｄｒｏｇｅｎ
ｒｅｃｅｐｔｏｒ（非特許文献１１）等もアセチル化することが報告された。また、ＣＢＰ／Ｐ３００は分裂、増殖、分化などの数多くの生体反応にも関与する（非特許文献１２）。
【０００５】
ＣＢＰ／Ｐ３００が様々ながんの増殖に重要な役割を果たしていることが報告されている。その例として、前立腺がん（非特許文献１３、１４）、肝臓がん（非特許文献１５、１６）、肺がん（非特許文献１７、１８、１９）、乳がん（非特許文献２０）、大腸がんおよび胃がん（非特許文献２１）、血液がん（非特許文献２２、２３）、すい臓がん（非特許文献２４）、膀胱がん（非特許文献２５）、消化管間質腫瘍、（非特許文献２６）、ＮＵＴｍｉｄｌｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａ（非特許文献２７）、卵巣がん（非特許文献２８）、悪性ラブドイド腫瘍及び類上皮肉腫（特許文献１１）が挙げられる。
【０００６】
以上のことから、ＣＢＰ／Ｐ３００の機能を阻害する薬剤は、抗腫瘍剤としての有用性が期待されている。これまでに、ＣＢＰ／Ｐ３００のＨＡＴドメインを標的とする低分子阻害剤としては、特許文献１～１０および非特許文献２９が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０１６／０４４７７０号
国際公開第２０１８／２３５９６６号
国際公開第２０１９／１１１９８０号
国際公開第２０１９／０４９０６１号
国際公開第２０１９／１６１１５７号
国際公開第２０１９／１６１１６２号
国際公開第２０２０／１７６５５８号
国際公開第２０１９／２０１２９１号
国際公開第２０２０／１０８５００号
国際公開第２０２０／１９８５６７号
国際公開第２０２２／１３８９４４号
【非特許文献】
【０００８】
ＧｅｎｅｓＤｅｖ．２００２，１６（１４）：１７３９－１７４２．
ＭｏｌＧｅｎｅｔＭｅｔａｂ．２０１６，１１９（１－２）：３７－４３．
Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．１９８５，１４７（１）：１４２－１５３．
ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ．１９８６，６（５）：１５７９－１５８９．
Ｎａｔｕｒｅ．１９９３，３６５（６４４９）：８５５－８５９．
Ｃｅｌｌ．１９９６，８７（５）：９５３－９５９．
Ｎａｔｕｒｅ．１９９６，３８４（６６１０）：６４１－６４３．
Ｃｅｌｌ．１９９７，９０（４）：５９５－６０６．
ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０００，２７５（４４）：３４３５９－３４３６４．
Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００５，３０７（５７０７）：２６９－２７３．
ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０００，２７５（２７），２０８５３－２０８６０．
ＪＣｅｌｌＳｃｉ．２００１，１１４（Ｐｔ１３）：２３６３－２３７３．
ＡｄｖＥｘｐＭｅｄＢｉｏｌ．２００８；６１７：５３５－５４０．
Ｐｒｏｓｔａｔｅ．２００８，６８（１０）：１０９７－１１０４．
ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．２０１１，３１０（２）：１４０－１４７．
ＪＴｒａｎｓｌＭｅｄ．２０１１，９：５．
ＩｎｔＪＣｌｉｎＥｘｐＰａｔｈｏｌ．２０１４，７（２）：７６０－７６７．
ＮａｔＧｅｎｅｔ．２０１２，４４（１０）：１１０４－１１１０．
ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２００５，１１（２Ｐｔ１）：５１２－５１９．
ＧｅｎｅｓＣａｎｃｅｒ．２０１６，７（３－４）：９８－１０９．
Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．１９９６，１２（７）：１５６５－１５６９．
ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ．１９９７，９４（１６）：８７３２－８７３７．
Ｂｌｏｏｄ．２０１２，１２０（１５）３０５８－３０６８．
ＮａｔＧｅｎｅｔ．２０００，２４（３）：３００－３０３．
ＮａｔＧｅｎｅｔ．２０１１，４３（９）：８７５－８７８．
ＯｎｃｏｌＲｅｐ．２０１６，３６（５）：２７６３－２７７０．
ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ．２０１５，２９０（５）：２７４４－２７５８．
Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．２０１６，７（１４）：１７７９０－１７８０４．
ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ．２０２１，３９：１２７８５４－１２７８５９．
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、様々ながんにおいて、高発現、変異または機能亢進が報告されているＣＢＰ／Ｐ３００を阻害することにより抗がん作用を発揮する化合物を提供することである。好ましくは、高いＣＢＰ／Ｐ３００阻害活性を有するとともに、「静脈内投与により抗がん作用を発揮する高い水溶性」と、「経口投与による抗がん作用を発揮する高い経口吸収性」とを併せもつ化合物を提供する。すなわち、幅広いがん種の治療への適用が期待できる抗がん剤として非常に有用な化合物を提供する。
【００１０】
本発明者らは、鋭意検討した結果、下記式（１）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本開示の化合物」と称することもある。）が、ＣＢＰ／Ｐ３００のＨＡＴドメインに対して強い阻害作用を有することにより優れた抗がん作用を示し、経口投与および静脈内投与に適した高い経口吸収性および水溶性を示すことを見出し、本開示を完成させるに至った。
（【００１１】以降は省略されています）

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