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公開番号2025115976
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-07
出願番号2025010601
出願日2025-01-24
発明の名称TL1Aに特異的に結合できる抗体及びその使用
出願人フューチャージェン・バイオファーマシューティカル(ベイジン)カンパニー・リミテッド
代理人弁理士法人川口國際特許事務所
主分類C07K 16/18 20060101AFI20250731BHJP(有機化学)
要約【解決手段】本開示は、TL1Aに特異的に結合する抗体及びその使用、特にTL1Aに特異的に結合する抗体又はその抗原結合性断片、抗体又はその抗原結合性断片をコードする核酸、核酸を含むベクター及び核酸又はベクターを含む宿主細胞に関する。抗体を含む医薬組成物並びに抗体を用いる処置の方法も提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
重鎖ＣＤＲ１、重鎖ＣＤＲ２及び重鎖ＣＤＲ３（ＶＨＣＤＲ１～３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む免疫グロブリン重鎖（ＨＣ）、並びに軽鎖ＣＤＲ１、軽鎖ＣＤＲ２及び軽鎖ＣＤＲ３（ＶＬＣＤＲ１～３）を含む可変領域（ＶＬ）を含む免疫グロブリン軽鎖（ＬＣ）を含む、ＴＬ１Ａに特異的に結合する単離された抗体であって、ＶＨＣＤＲ１～３が、それぞれ配列番号４０～４２で示されるアミノ酸配列を有し、ＶＬＣＤＲ１～３が、それぞれ配列番号３７～３９で示されるアミノ酸配列を有する、単離された抗体。
続きを表示（約 550 文字）【請求項２】
ＶＨが、配列番号１０で示されるアミノ酸配列を含み、ＶＬが、配列番号９で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
重鎖が、配列番号５８で示されるアミノ酸配列を含み、軽鎖が、配列番号５７で示されるアミノ酸配列を含む、請求項１又は２に記載の単離された抗体。
【請求項４】
Ｆｃ領域を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の単離された抗体。
【請求項５】
請求項１～４のいずれか一項に記載の単離された抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸。
【請求項６】
請求項３に記載の単離された抗体をコードするヌクレオチド配列を含む、請求項５に記載の核酸。
【請求項７】
請求項５又は６に記載の核酸を含むベクター。
【請求項８】
請求項６に記載の核酸を含む、請求項７に記載のベクター。
【請求項９】
請求項５若しくは６に記載の核酸又は請求項７若しくは８に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１０】
請求項６に記載の核酸又は請求項８に記載のベクターを含む、請求項９に記載の宿主細胞。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０２４年１月２６日出願の中国特許出願第ＣＮ２０２４１０１１５１９８．１号の出願日及び優先権の利益を主張するものであり、いずれの図面及び配列表をも含む該出願の全内容は参照により本明細書に組み込まれる。
続きを表示（約 4,800 文字）【０００２】
本出願は、ＸＭＬフォーマットで電子的に提出した配列表ＸＭＬファイルを含む。配列表ＸＭＬファイルは参照により本明細書に組み込まれる。前記配列表ＸＭＬファイルは２０２５年１月１５日に作成され、１４０２５５－００１０２＿ＳＬ．ｘｍｌと命名されており、サイズは６８，１００バイトである。
【０００３】
本発明はバイオテクノロジーの分野に関し、より具体的には抗ＴＬ１Ａ抗体及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＴＬ１Ａ（ＴＮＦ様リガンド１Ａ）は、ＴＮＦＳＦ１５遺伝子によってコードされる腫瘍壊死因子スーパーファミリー（ＴＮＦＳＦ）のメンバーであり、膜結合形態及び可溶性形態の２つの形態で存在する。ＴＬ１Ａは当初、膜結合形態で存在し、続いてメタロプロテイナーゼによって切断されて可溶性形態のＴＬ１Ａを放出し、トリマーを形成して機能する（Ｋｏｋｋｏｔｉｓ，Ｇｅｏｒｇｉｏｓ及びＧｉｏｒｇｏｓＢａｍｉａｓ．Ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１８巻，６（２０２２）：５５１～５５５頁；Ｍｉｇｏｎｅ，ＴｈｉＳａｕらＩｍｍｕｎｉｔｙ第１６巻，３（２００２）：４７９～９２頁）。休止状態で、ＴＬ１Ａは種々の型の細胞において低いレベルで発現される。炎症誘発性刺激の誘起の下で、ＴＬ１Ａの発現レベルは急激に増大し、主として内皮細胞、単球、樹状細胞、マクロファージ及びいくつかのリンパ球サブセットで発現される（Ｒｉｃｈａｒｄ，ＡｒｉａｎｎｅＣらＪｏｕｒｎａｌｏｆｌｅｕｋｏｃｙｔｅｂｉｏｌｏｇｙ第９８巻，３（２０１５）：３３３～４５頁；Ｐｒｅｈｎ，ＪｏｈｎらＣｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌａ．）第１１２巻，１（２００４）：６６～７７頁）。ＴＬ１Ａは２つの受容体、即ちＤＲ３（デス受容体３，ＴＮＦＲＳＦ２５）及びＤｃＲ３（デコイ受容体３，ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）を有しており、これらは腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー（ＴＮＦＲＳＦ）のメンバーである。ＤＲ３はＴ細胞、ＮＫ細胞及び先天性リンパ球（ＩＬＣ）、特に活性化されたＴ細胞で発現される。ＤｃＲ３は細胞内シグナル形質導入構造を欠いており、主としてリガンドとの結合についてＤＲ３受容体と競合することによって生物学的制御の役割を果たしている（Ｚｈａｎ，ＣｈｅｎｙａｎｇらＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４８巻，３２（２００９）：７６３６～４５頁；Ｐａｐａｄａｋｉｓ，ＫｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓＡらＪｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）第１７２巻，１１（２００４）：７００２～７頁；Ｂａｍｉａｓ，ＧｉｏｒｇｏｓらＪｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）第１７１巻，９（２００３））：４８６８～７４頁）。
【０００５】
ＴＬ１ＡはＤＲ３に結合後、ＮＦ－κＢを含む一連の下流シグナル伝達経路を制御することができる。初期のＴ細胞活性化共因子として、ＴＬ１ＡはＴ細胞の活性化及び増殖のための共刺激シグナルを提供し、ＩＬ－２及びＩＬ－２受容体の発現を増大させてＩＬ－２シグナル伝達を上方制御すること、ＩＬ－１２及びＩＬ－１８とともにＩＦＮ－γ及びその他のＴｈ１依存性炎症誘発性サイトカインの分泌を共刺激すること、Ｔｈ１７上のＤＲ３に結合してＩＬ－１７の産生を増強すること、Ｔｒｅｇ細胞の分化、増殖及び機能を制御することなどを含むが、これらに限定されない、Ｔｈ１、Ｔｈ１７、Ｔｈ２及びその他の細胞のエフェクター応答を増幅することができる（Ｊｉｎ，ＳらＭｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第６巻，５（２０１３）：８８６～９９頁；Ｈｏｌｍｋｖｉｓｔ，ＰらＭｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第８巻，３（２０１５）：５４５～５８頁；Ｋａｍａｄａ，ＮｏｂｕｈｉｋｏらＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ第１６巻，４（２０１０）：５６８～７５頁；Ｔａｋｅｄａｔｓｕ，ＨｉｄｅｔｏｓｈｉらＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第１３５巻，２（２００８）：５５２～６７頁）。Ｔ細胞を共刺激してＴ細胞に媒介される炎症反応に影響することに加えて、ＴＬ１Ａは、自然リンパ球系細胞（ＩＬＣ）を共刺激して、組織のホメオスタシスの維持及び病原体に対する防御（特に粘膜組織での）において重要な役割を果たすこともできる。さらに、ＴＬ１Ａは線維芽細胞上のＤＲ３に結合し、コラーゲン及びＩＬ－３１Ｒの発現を促進して、それにより、線維症の発現及び進行を促進することがある。結果として、ＴＬ１Ａ／ＤＲ３シグナル伝達経路は一連の自己免疫疾患、炎症性疾患及び線維性疾患に関連していると考えられている（Ｋｏｋｋｏｔｉｓ，Ｇｅｏｒｇｉｏｓ及びＧｉｏｒｇｏｓＢａｍｉａｓ，上掲）。
【０００６】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含む慢性の非特異的腸炎症性疾患である。ＴＬ１Ａを標的とすることはＩＢＤの処置のための強力な戦略であると考えられ、初期に臨床試験で検証された。現在のところ臨床開発中の代表的なＴＬ１Ａ標的薬物としては、Ｐｆｉｚｅｒ／ＲｏｉｖａｎｔのＴＬ１Ａモノクローナル抗体ＲＶＴ－３１０１及びＭｅｒｃｋ／ＰｒｏｍｅｔｈｅｕｓのＴＬ１Ａモノクローナル抗体ＰＲＡ０２３がある。ＴＬ１Ａ抗体の有効性は有望であるが、抗薬物抗体（ＡＤＡ）の問題が懸念を引き起こしている。ＲＶＴ－３１０１の第１相臨床試験において、６８名の対象の中で試験結果が不確定であった１１名の対象を除く残りの対象５７名中５６名（９８．２％）でＡＤＡが確認され、対象６８名中２４名（３５．３％）がＮＡｂ陽性であった（Ｂａｎｆｉｅｌｄ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒらＢｒｉｔｉｓｈｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８６巻，４（２０２０）：８１２～８２４頁）。ＲＶＴ－３１０１はまた、ＵＣ患者における第２ａ相ＴＵＳＣＡＮＹ治験でも強い免疫原性を示し、５０名の対象のうち８２％がＡＤＡ陽性、１０％がＮＡｂ陽性であった（Ｄａｎｅｓｅ，ＳｉｌｖｉｏらＣｌｉｎｉｃａｌｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｏｆｆｉｃｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ第１９巻，１１（２０２１）：２３２４～２３３２頁．ｅ６．）。Ｐｒｏｍｅｔｈｅｕｓは特許ＷＯ２０２２１７８１５８Ａ１において、ＰＲＡ０２３の第１相臨床試験で臨床的に関連性のある用量（高用量）でＡＤＡの出現率は２０％を超えなかったことを開示している。しかし、臨床的に関連のある用量群に存在する高濃度のＰＲＡ０２３はＡＤＡの検出に干渉する可能性があり、まさにＰｒｏｍｅｔｈｅｕｓは、ＡＤＡの陽性は低いＰＲＡ０２３濃度においてのみ生じ、ＡＤＡのタイターがＰＲＡ０２３曝露に反比例した（血清中薬物が少ないほど干渉が少ない。）ことを報告した。したがって、ＰＲＡ０２３の真のＡＤＡ陽性率が２０％より高い可能性があり、反復投与後でＡＤＡの出現率が顕著に増大する可能性があると推測することは合理的である。さらに、現行のＴＬ１Ａ抗体は高い投薬量及び高い投与頻度の課題も有している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開第２０２２／１７８１５８号
【非特許文献】
【０００８】
Ｋｏｋｋｏｔｉｓ，Ｇｅｏｒｇｉｏｓ及びＧｉｏｒｇｏｓＢａｍｉａｓ．Ｅｘｐｅｒｔｒｅｖｉｅｗｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第１８巻，６（２０２２）：５５１～５５５頁
Ｍｉｇｏｎｅ，ＴｈｉＳａｕらＩｍｍｕｎｉｔｙ第１６巻，３（２００２）：４７９～９２頁）
Ｒｉｃｈａｒｄ，ＡｒｉａｎｎｅＣらＪｏｕｒｎａｌｏｆｌｅｕｋｏｃｙｔｅｂｉｏｌｏｇｙ第９８巻，３（２０１５）：３３３～４５頁
Ｐｒｅｈｎ，ＪｏｈｎらＣｌｉｎｉｃａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｏｒｌａｎｄｏ，Ｆｌａ．）第１１２巻，１（２００４）：６６～７７頁
Ｚｈａｎ，ＣｈｅｎｙａｎｇらＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ第４８巻，３２（２００９）：７６３６～４５頁
Ｐａｐａｄａｋｉｓ，ＫｏｎｓｔａｎｔｉｎｏｓＡらＪｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）第１７２巻，１１（２００４）：７００２～７頁
Ｂａｍｉａｓ，Ｇｉｏｒｇｏｓら．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：１９５０）第１７１巻，９（２００３））：４８６８～７４頁）
Ｊｉｎ，ＳらＭｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第６巻，５（２０１３）：８８６～９９頁
Ｈｏｌｍｋｖｉｓｔ，ＰらＭｕｃｏｓａｌｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ第８巻，３（２０１５）：５４５～５８頁
Ｋａｍａｄａ，ＮｏｂｕｈｉｋｏらＩｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｂｏｗｅｌｄｉｓｅａｓｅｓ第１６巻，４（２０１０）：５６８～７５頁
Ｔａｋｅｄａｔｓｕ，ＨｉｄｅｔｏｓｈｉらＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ第１３５巻，２（２００８）：５５２～６７頁
Ｂａｎｆｉｅｌｄ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒらＢｒｉｔｉｓｈｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第８６巻，４（２０２０）：８１２～８２４頁
Ｄａｎｅｓｅ，ＳｉｌｖｉｏらＣｌｉｎｉｃａｌｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙａｎｄｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ：ｔｈｅｏｆｆｉｃｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｊｏｕｒｎａｌｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ第１９巻，１１（２０２１）：２３２４～２３３２頁．ｅ６．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
現行のＴＬ１Ａ抗体の免疫原性の問題を克服することができると同時に、より良い生物学的活性及び薬物動態特性を有する新規なＴＬ１Ａ標的抗体を開発するニーズがこの分野にある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本発明は、特異的なＴＬ１Ａ結合エピトープ及び前記ＴＬ１Ａ結合エピトープに特異的な一連の新規なＴＬ１Ａ抗体を提供する。本発明の新規なＴＬ１Ａ抗体は、前記特異的なエピトープにおいてＴＬ１Ａに結合し、ＴＬ１Ａとより小さな免疫複合体を形成し、生体で容易に認識されず、より低い免疫原性を有し、より良好な生物学的活性を有し及び／又はｐＨ依存性ＴＬ１Ａ結合特性を有し、リソソーム中のＴＬ１Ａのクリアランスを加速することによって生体内のＴＬ１Ａのレベルを低減させることができる。さらに任意選択的にＦｃの変異によって抗体とＦｃＲｎとの結合特性を変化させることによって、抗体の半減期が延長され、投与の頻度を低減することができる。
（【００１１】以降は省略されています）

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