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公開番号2025118590
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025044077,2023085796
出願日2025-03-18,2018-07-11
発明の名称補体成分C5または血清アルブミンと結合するポリペプチドおよびその融合タンパク質
出願人アレクシオンファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド
代理人弁理士法人一色国際特許事務所
主分類C07K 16/46 20060101AFI20250805BHJP(有機化学)
要約【課題】好ましい医薬特性(例えば、半減期など)を持つC5活性のモジュレーターを提供する。
【解決手段】ヒト補体成分C5に特異的に結合する改変ポリペプチドと、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する改変ポリペプチドとを含む融合タンパク質であって、ヒト補体成分C5に特異的に結合する前記改変ポリペプチドが、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドに、直接またはペプチドリンカーを介して融合されている、融合タンパク質が提供される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する改変ポリペプチドと、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する改変ポリペプチドとを含む融合タンパク質であって、
ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する前記改変ポリペプチドが、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドに、直接またはペプチドリンカーを介して融合されている、融合タンパク質。
続きを表示（約 870 文字）【請求項２】
ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドのＣ末端残基は、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する前記ポリペプチドのＮ末端残基に直接またはリンカーを介して融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項３】
ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する前記ポリペプチドのＣ末端残基は、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドのＮ末端残基に、直接またはリンカーを介して融合される、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する前記ポリペプチドは、配列番号１～１２およびそれらのフラグメントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドは、配列番号２２～３４およびそれらのフラグメントからなる群から選択されるアミノ酸を含む、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する前記ポリペプチドは配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する前記ポリペプチドは配列番号２６のアミノ酸配列を有する、請求項４に記載の融合タンパク質。
【請求項６】
配列番号１０２または１０３のアミノ酸配列を有するペプチドリンカーをさらに含む、請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
前記ペプチドリンカーは、配列番号１０２のアミノ酸配列を有する、請求項６に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
配列番号９６～１０１からなる群から選択される配列と少なくとも９５％同一の配列を有する、請求項１に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
配列番号９６～１０１からなる群から選択される配列からなる、請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
配列番号９６のポリペプチド配列からなる、請求項９に記載の融合タンパク質。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１７年７月１１日に出願された米国仮出願第６２／５３１，２１５号の優先日の利益を主張するものであり、その内容全体を本明細書に援用する。
続きを表示（約 3,700 文字）【０００２】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体を本明細書に援用する。前述のＡＳＣＩＩコピーは２０１８年７月２４日に作成され、ファイル名がＡＸＪ－２５１ＰＣ＿ＳＬ．ｔｘｔであり、大きさは３７６，５７５バイトである。
【背景技術】
【０００３】
補体成分５（Ｃ５）は補体の５番目の成分であり、炎症および細胞殺傷過程で重要な役割を果たす。活性化ペプチドＣ５ａは、強力な痙攣誘発性活性および走化性活性を有するアナフィラトキシンであり、Ｃ５転換酵素での切断によってαポリペプチドから形成される。Ｃ５ｂ高分子切断産物は、Ｃ６補体成分との間で複合体を形成することができ、この複合体は、別の補体成分を含む膜侵襲複合体（ＭＡＣ）の形成の基礎となる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
Ｃ５の調節が不適切であると、過剰な細胞分解を特徴とする、免疫が低下した患者または障害（例えば、Ｃ５による溶血が原因の溶血性障害など）につながる可能性がある。
【０００５】
Ｃ５の誤調節は重度で破壊的な表現型につながる可能性があるため、好ましい医薬特性（例えば、半減期など）を持つＣ５活性のモジュレーターが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、ｓｄＡｂまたはＩｇ可変ドメインであってもよい、補体成分Ｃ５または血清アルブミンに特異的に結合する改変ポリペプチドを提供する。いくつかの実施態様では、改変ポリペプチドは、ＦｃＲｎへの血清アルブミンの結合を大幅に低減または阻害することがないか、血清アルブミンの半減期を大幅に低減することがない。また、本開示は、そのような改変ポリペプチドを含む、多価の多重特異性融合タンパク質であってもよい融合タンパク質を提供する。さらに、本開示は、そのような改変ポリペプチドまたは融合タンパク質をコードする核酸分子およびそのような改変ポリペプチドまたは融合タンパク質を作製する方法を提供する。さらに、本開示は、そのような改変ポリペプチドまたは融合タンパク質を含む医薬組成物およびそのような改変ポリペプチドまたは融合タンパク質を使用する治療方法を提供する。
【０００７】
一実施態様では、本開示は、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する改変ポリペプチドと、ヒト血清アルブミンに特異的に結合する改変ポリペプチドとを含む融合タンパク質であって、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合する改変ポリペプチドが、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドに、直接またはペプチドリンカーを介して融合されている、融合タンパク質に関する。特定の実施態様では、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドのＣ末端残基は、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合するポリペプチドのＮ末端残基に直接またはリンカーを介して融合される。特定の実施態様では、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合するポリペプチドのＣ末端残基は、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドのＮ末端残基に、直接またはリンカーを介して融合される。特定の実施態様では、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合するポリペプチドは、配列番号１～１２およびそれらのフラグメントからなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドは、配列番号２２～３４およびそれらのフラグメントからなる群から選択されるアミノ酸を含む。特定の実施態様では、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合するポリペプチドは配列番号１１のアミノ酸配列を含み、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドは配列番号２６のアミノ酸配列を有する。特定の実施態様では、本明細書に記載の融合タンパク質は、配列番号１０２または１０３のアミノ酸配列を有するペプチドリンカーをさらに含む。特定の実施態様では、融合タンパク質は、配列番号９６～１０１からなる群から選択される配列と少なくとも９５％同一の配列を有する。特定の実施態様では、融合タンパク質は、配列番号９６～１０１からなる群から選択される配列からなる。特定の実施態様では、融合タンパク質は、配列番号９６のポリペプチド配列からなる。特定の実施態様では、ヒト補体成分Ｃ５に特異的に結合するポリペプチドは、３つの相補性決定領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、ＣＤＲ１は配列番号１３～１７のアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、ＣＤＲ２は配列番号１８または１９のアミノ酸配列を含み、ＣＤＲ３は配列番号２０または２１のアミノ酸配列を有する。特定の実施態様では、ヒト血清アルブミンに特異的に結合するポリペプチドは、３つの相補性決定領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含み、ＣＤＲ１は配列番号３５～４３のアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、ＣＤＲ２は配列番号４４～５１のアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含み、ＣＤＲ３は配列番号５２～６３のアミノ酸配列のうちのいずれか１つを含む。いくつかの実施態様では、本明細書に記載の抗原結合ドメインは、例えば、高いｐＨでの、抗原に対する高い親和性、低めのｐＨでの抗原結合に対する低めの親和性、またはその逆など、ｐＨ依存的な形で抗原に結合するように改変またはさらに改変することができる。
【０００８】
一実施態様では、本開示は、治療有効量の本明細書に記載の融合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。特定の実施態様では、医薬組成物は、ヒアルロナンを分解または不活性化する薬剤、例えばヒアルロニダーゼまたは組換えヒアルロニダーゼを含むことができる。
【０００９】
一実施態様では、本開示は、本明細書に記載の融合タンパク質をコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸分子に関する。核酸分子は、例えば、発現ベクターであってもよい。本開示は、宿主細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＨＥＫ２９３細胞、Pichia pastoris細胞、哺乳動物細胞、酵母細胞、植物細胞など）および本明細書に記載の融合タンパク質をコードする核酸を含むまたは利用する発現系に関する。
【００１０】
一実施態様では、本開示は、配列番号１～１２およびそれらのフラグメントからなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、ヒト補体成分Ｃ５に結合する改変ポリペプチドに関する。特定の実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号１～１２からなる群から選択される配列と少なくとも９０％同一の（例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一の）アミノ酸配列を有する。例えば、一実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号１に記載のアミノ酸配列または配列番号１に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号２に記載のアミノ酸配列または配列番号２に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号３に記載のアミノ酸配列または配列番号３に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号４に記載のアミノ酸配列または配列番号４に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号５に記載のアミノ酸配列または配列番号５に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号６に記載のアミノ酸配列または配列番号６に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号７に記載のアミノ酸配列または配列番号７に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号８に記載のアミノ酸配列または配列番号８に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号９に記載のアミノ酸配列または配列番号９に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号１０に記載のアミノ酸配列または配列番号１０に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号１１に記載のアミノ酸配列または配列番号１１に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。もうひとつの実施態様では、改変ポリペプチドは、配列番号１２に記載のアミノ酸配列または配列番号１２に記載の配列と少なくとも９０％同一の配列を有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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