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公開番号2025118591
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025044879,2021509865
出願日2025-03-19,2019-08-20
発明の名称アンタゴニスト性抗腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーポリペプチド
出願人ザジェネラルホスピタルコーポレイション
代理人弁理士法人平木国際特許事務所
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250805BHJP(有機化学)
要約【課題】アンタゴニスト性TNFR2ポリペプチドを提供する。
【解決手段】システインリッチドメイン(CRD)3(CRD3)及び/又はCRD4内のエピトープにおいて、ヒト腫瘍壊死因子受容体2(TNFR2)に特異的に結合し、且つ、CRD1内の1つ又は複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、TNFR2に特異的に結合しない、抗体又はその抗原結合フラグメントであって、抗体又はその抗原結合フラグメントは、(a)IgG2ヒンジ領域のアミノ酸配列の232位及び/又は233位のシステイン残基を欠くヒトIgG2ヒンジ領域を含む、及び/又は、(b)少なくとも約133Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、抗体又はその抗原結合フラグメントが提供される。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
システインリッチドメイン（ＣＲＤ）３（ＣＲＤ３）及び／またはＣＲＤ４内のエピトープにおいて、ヒト腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）に特異的に結合し、かつ、ＣＲＤ１内の１つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、ＴＮＦＲ２に特異的に結合しない、抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位及び／または２３３位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、及び／または、
（ｂ）少なくとも約１３３Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
続きを表示（約 8,000 文字）【請求項２】
ヒトＴＮＦＲ２に特異的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
（ａ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、
（ｂ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、
（ｃ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、
（ｄ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、または、
（ｅ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び／または、
（ｆ）配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｇ）配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｈ）配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｉ）配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
（ｊ）配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
請求項２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
（ａ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｂ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｃ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｄ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｅ）配列番号：３０２のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｆ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｇ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｈ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｉ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｊ）配列番号：３０３のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｋ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｌ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｍ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｎ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｏ）配列番号：３０４のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｐ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｑ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｒ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｓ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｔ）配列番号：３０５のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｕ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９７のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｖ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９８のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｗ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：２９９のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
（ｘ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３００のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、または、
（ｙ）配列番号：３０６のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する重鎖、及び配列番号：３０１のアミノ酸配列に対して少なくとも８５％同一な（例えば、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一な）アミノ酸配列を有する軽鎖、
を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
請求項２または請求項３に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＣＲＤ３及び／またはＣＲＤ４内のエピトープにおいて、ヒトＴＮＦＲ２に特異的に結合し、かつ、ＣＲＤ１内の１つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、ＴＮＦＲ２に特異的に結合せず、任意選択的に、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、
（ａ）ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位及び／または２３３位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、及び／または、
（ｂ）少なくとも約１３３Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含む、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位及び／または２３３位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３３位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位及び／または２３３位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
請求項８に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
請求項８または請求項９に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントであって、前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３３位にシステイン以外のアミノ酸を有するヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含む、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。上記ＡＳＣＩＩのコピー（２０１９年８月２０日に作成）の名称は００７８６－００８３ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿０８．２０．１９＿ＳＴ２５であり、そのサイズは１９３，２３２バイトである。
技術分野
本発明は、「アンタゴニスト性抗腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーポリペプチド」に関する。
続きを表示（約 4,200 文字）【背景技術】
【０００２】
天然及び遺伝子改変のＴリンパ球の使用は、様々なヒト病態を改善するための顕著なパラダイムである。例えば、がんを治療するための従来の治療用プラットフォームとしては、腫瘍塊の外科的切除、放射線療法、及び化学療法剤の投与（Ｓｈｅｗａｃｈ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１０９：２８５９－２８６１，２００９）が挙げられるが、ここ１０年では、養子免疫療法のがん治療レジメンへの適用復活が見られた。キメラ抗原受容体（ＣＡＲ－Ｔ）療法の到来に伴い、自家及び同種異系の腫瘍反応性Ｔ細胞を患者に注入するための新しい方法が登場した（Ｊｕｎｅ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１７：１４６６－１４７６，２００７）。ＣＡＲ－Ｔ療法は、がん細胞傷害を増強して腫瘍物質を根絶するために、適応免疫応答の資源を利用している。養子免疫療法における一般的な特色は、異なる腫瘍抗原を提示する細胞に対する細胞傷害を選択的に増強する能力を示すＴ細胞の使用である。この技術の例としては、腫瘍浸潤リンパ球の投与（Ｄｕｄｌｅｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．，２６：３３２－３４２，２００３）に加え、腫瘍特異的抗原との反応性を示すように遺伝子的に再改変された自家または同種異系のＴ細胞の投与（Ｙｅｅｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ．，９９：１６１６８－１６１７３，２００２）が挙げられる。
【０００３】
Ｔリンパ球をベースとしたがん免疫療法の将来性にもかかわらず、この治療用プラットフォームの開発は、自己細胞に対して開始された免疫攻撃を抑制する免疫系の天然の性質により妨げられている。がん細胞は、これらの自己細胞と外来細胞を区別するクラスＩ主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）タンパク質を発現している。細胞の同胞殺しを防止するために、「自己」ＭＨＣ抗原に対する反応性を示すＴ細胞の活性を抑制する制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）が進化してきた。Ｔ－ｒｅｇ細胞は、Ｔ細胞の固有の表面タンパク質提示に基づいて区別することができる異なるクラスのＴ細胞の代表例である。最もよく理解されているＴ－ｒｅｇ細胞の集団としては、ＣＤ４＋、ＣＤ２５＋、ＦｏｘＰ３＋Ｔ－ｒｅｇ細胞、及びＣＤ１７＋Ｔ－ｒｅｇ細胞が挙げられる。これらの細胞が自己反応性Ｔ細胞を抑制する正確なメカニズムは進行中の研究の主題であるが、ある特定のクラスのＴ－ｒｅｇ細胞が標的Ｔ細胞における増殖誘導サイトカインＩＬ－２の産生を阻害し、更に、ＩＬ－２に対するＣＤ２５（ＩＬ－２受容体のサブドメイン）の親和性に基づいて自己反応性細胞からＩＬ－２を隔離し得るということが判明している（Ｊｏｓｅｆｏｗｉｃｚｅｔａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎ．，３０：５３１－５６４，２０１２）。
【０００４】
Ｔ－ｒｅｇ細胞は末梢性免疫寛容の維持に重要な役割を果たしているが、これらの細胞が自己反応性Ｔ細胞を調節する能力の基礎をなす同一の生化学的特徴はまた、腫瘍反応性Ｔリンパ球の活性を抑制することにより、養子免疫療法及び自然免疫応答を根底から揺るがす作用をもたらしている。Ｔ－ｒｅｇ介在性Ｔ細胞抑制を阻害可能な薬剤を入手することにより、養子がん免疫療法の範囲及び効果が大幅に向上することに加えて、感染症を引き起こす病原性微生物を根絶する免疫系の能力が向上し得ることから、Ｔ－ｒｅｇ細胞活性の化学調節因子の開発は多くの薬理学的研究の主題となっている。
【０００５】
細胞増殖障害、例えば、がんなど、及び幅広く様々な感染症を治療するための改良された治療薬が求められている。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、アンタゴニスト性腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及び構築物などについて記載する。例えば、アンタゴニスト性腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）結合ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及び構築物などを特徴とする。ヒトＴＮＦＲ２は、４つのシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）：ＣＲＤ１（配列番号：７のアミノ酸残基４８～７６）、ＣＲＤ２（配列番号：７のアミノ酸残基７８～１２０）、ＣＲＤ３（配列番号：７のアミノ酸残基１２１～１６２）、及びＣＲＤ４（配列番号：７のアミノ酸残基１６２～２０２）を含有する。本明細書に記載のアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドは、ＴＮＦＲ２のＣＲＤ３内の１つまたは複数のエピトープ及び／またはＴＮＦＲ２のＣＲＤ４内の１つまたは複数のエピトープに結合するアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチド、例えば、ＣＲＤ１及び／またはＣＲＤ２内においてＴＮＦＲ２に結合することなく、ＣＲＤ３の１つまたは複数のエピトープ及び／またはＣＲＤ４の１つまたは複数のエピトープ内においてのみＴＮＦＲ２に結合するアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドなどが挙げられる。
【０００７】
本明細書に記載のアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドとしては、上で詳細に記載するエピトープのうちの１つまたは複数において、ＴＮＦＲ２に特異的に結合するＩｇＧ２アイソタイプ抗体及びその抗原結合フラグメントが挙げられる。本開示は部分的に、抗体及びその抗原結合フラグメントが、これらの分子がＩｇＧ２アイソタイプの形態である場合に、その他の抗体アイソタイプと比較して明らかにより優れたＴＮＦＲ２アンタゴニスト特性を示すという驚くべき発見に基づいている。本明細書に記載のアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドとしてはまた、結合部位が空間的に互いに約１３３Åまたはそれ以上離れた、少なくとも２つのＴＮＦＲ２結合部位（例えば、ＴＮＦＲ２が「抗原」である抗原結合部位）を有するアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドが挙げられ、その理由としては、上記のエピトープのうちの１つまたは複数においてＴＮＦＲ２に特異的に結合するが、約１３３Å未満互いに離れたＴＮＦＲ２結合部位（例えば、抗原結合部位）を含有するポリペプチド、例えば、約１１７Å互いに離れた抗原結合部位を含有するＩｇＧ１抗体及びその抗原結合フラグメント、及び１２５Å互いに離れた抗原結合部位を含有するＩｇＧ３抗体及びその抗原結合フラグメントなどと比較して、このようなポリペプチドが予想外により優れたＴＮＦＲ２アンタゴニスト作用を示すということが本明細書において発見されているからである。
【０００８】
単一のジスルフィド結合アイソフォームをとる抗ＴＮＦＲ２ポリペプチド、及びそれらを含有する医薬組成物もまた特徴とする。例えば、本開示の医薬組成物としては、例えば、医薬組成物中のポリペプチドのうちの１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％、９９．９９％、またはそれ以上が、単一のジスルフィド結合アイソフォームで存在している、アンタゴニストＴＮＦＲ２結合ポリペプチドを含有する医薬組成物が挙げられる。ヒトＩｇＧ２－Ａアイソフォームをとるアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２結合ポリペプチドは、その他のヒトＩｇＧ２アイソフォーム、例えば、ＩｇＧ２－Ｂ、ＩｇＧ２－Ａ／Ｂ
１
、及びＩｇＧ２－Ａ／Ｂ
２
などをとるＴＮＦＲ２結合ポリペプチドと比較して、実質的により優れたＴＮＦＲ２アンタゴニスト作用を示す。それゆえ、単一のジスルフィド結合アイソフォームをとるＴＮＦＲ２ポリペプチドを医薬組成物として調製して、本明細書に記載の治療方法を用いて投与することにより、強力なＴＮＦＲ２アンタゴニスト作用を促進させてもよい。
【０００９】
本開示のアンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドは、１つまたは複数の有利な生物学的特性、例えば、制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）及び／または骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の増殖を阻害する能力、及び／または、制御性Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ細胞）及び／または骨髄由来抑制細胞（ＭＤＳＣ）の死滅を促進する能力などを示す。アンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドを使用して、ＴＮＦＲ２発現がん細胞及びがん遺伝子発現がん細胞の増殖を阻害してもよい、及び／または、ＴＮＦＲ２発現がん細胞及びがん遺伝子発現がん細胞の死滅を促進させてもよい。追加的にまたは代替的に、アンタゴニスト性ＴＮＦＲ２ポリペプチドを投与して、Ｔエフェクター細胞、例えば、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞などの相互増殖を促進させてもよい。この相互増殖は、例えば、Ｔ－ｒｅｇ細胞の増殖及び活性を減弱させることによって、または、Ｔエフェクター細胞、例えば、細胞傷害性ＣＤ８＋Ｔ細胞などを直接増殖させることによって、生じ得る。それゆえ、アンタゴニストとしてのＴＮＦＲ２ポリペプチドの表記は、Ｔ－ｒｅｇ細胞、ＭＤＳＣ、及び／またはＴＮＦＲ２発現がん細胞の増殖及び活性を減弱させるＴＮＦＲ２ポリペプチドの能力を意味するものであり、はっきりさせると、Ｔエフェクター細胞応答のアンタゴニスト作用を示すものではない。本明細書に記載のポリペプチド（例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物）を、がん及び感染症を含む様々な病態の治療に使用してもよい。
【００１０】
一態様において、本開示は、システインリッチドメイン（ＣＲＤ）３（ＣＲＤ３）及び／またはＣＲＤ４内のエピトープにおいて、ヒト腫瘍壊死因子受容体２（ＴＮＦＲ２）に特異的に結合し、かつ、ＣＲＤ１内の１つまたは複数のアミノ酸により定められたエピトープにおいて、ＴＮＦＲ２に特異的に結合しない、ポリペプチド、例えば、一本鎖ポリペプチド、抗体、その抗原結合フラグメント、及びその構築物などを特徴とし、ポリペプチドは、
（ａ）ＩｇＧ２ヒンジ領域のアミノ酸配列の２３２位及び／または２３３位のシステイン残基を欠くヒトＩｇＧ２ヒンジ領域を含有する、及び／または、
（ｂ）少なくとも約１３３Åの距離分互いに離れた抗原結合部位を含有する。
（【００１１】以降は省略されています）

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