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公開番号2025123308
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-22
出願番号2025097703,2022557873
出願日2025-06-11,2021-03-24
発明の名称TRBCβ抗体コンジュゲート
出願人オートラスリミテッド
代理人個人,個人,個人,個人,個人
主分類C07K 16/28 20060101AFI20250815BHJP(有機化学)
要約【課題】TRBCβ抗体コンジュゲートを提供すること。
【解決手段】本開示は、TCRβ鎖定常領域(TRBC)に特異的に結合する抗体のコンジュゲートであって、この抗体は速い解離速度定数(k_d)を有する、抗体コンジュゲートを提供する。本発明はさらに、本発明の産物を利用する個別化された医療の医療的使用および方法を提供する。本発明は、例えば、TCRβ鎖定常領域(TRBC)に特異的に結合する抗体コンジュゲートであって、前記抗体は0.001秒^-1～0.3秒^-1の範囲の解離速度定数(k_d)を有する、抗体コンジュゲートを提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＴＣＲβ鎖定常領域（ＴＲＢＣ）に特異的に結合する抗体のコンジュゲートであって、この抗体は速い解離速度定数（ｋｄ）を有する、抗体コンジュゲートに関する。
続きを表示（約 1,700 文字）【背景技術】
【０００２】
発明の背景
リンパ性悪性腫瘍は、Ｔ細胞またはＢ細胞のいずれかに由来するものに大きく分けることができる。Ｔ細胞悪性腫瘍は、障害の臨床的におよび生物学的に不均一な群であり、合わせて非ホジキンリンパ腫の１０～２０％および急性白血病の２０％を占める。最も一般的に同定される組織学的サブタイプは、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、非特定型（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）；血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）および未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）である。すべての急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）のうち、約２０％がＴ細胞表現型のものである。
【０００３】
これらの症状は、例えばＢ細胞悪性腫瘍と比較して、代表的には侵襲性に挙動し、推定５年生存率はわずか３０％である。Ｔ細胞リンパ腫の場合には、播種性疾患、好ましくない国際予後指標（ＩＰＩ）スコアおよびリンパ節外性疾患の有病率を呈する患者の割合が高い。化学療法単独では通常有効ではなく、患者の３０％未満が現行の処置で治癒する。
【０００４】
さらに、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブなどの免疫療法が転帰を劇的に改善させたＢ細胞悪性腫瘍とは異なり、現在、Ｔ細胞悪性腫瘍の処置に対して利用可能な、同等に有効な最小限に毒性の免疫療法薬は存在しない。Ｔ細胞障害のための免疫療法の開発における重要な困難は、クローン性Ｔ細胞と正常Ｔ細胞のマーカー発現におけるかなりの重複であり、クローン性（悪性）細胞を明確に同定することができる単一の抗原は存在しない。
【０００５】
Ｔ細胞受容体β鎖定常ドメイン１および２（ＴＲＢＣ１およびＴＲＢＣ２）の相互排他的発現に基づくターゲティング戦略が報告されている（国際公開第２０１５／１３２５９８号；Ｍａｃｉｏｃｉａら、２０１７，ＮａｔＭｅｄ２３：１４１６－２３）。さらに、ＴＲＢＣ１またはＴＲＢＣ２のいずれかを標的とするＣＡＲは、Ｔ細胞リンパ腫を処置する能力を与える一方で、許容され得る毒性プロファイルを提供する可能性があることが実証されている（Ｍａｃｉｏｃｉａら、２０１７、ＮａｔＭｅｄ、２３：１４１６－２３；国際公開第２０１５／１３２５９８号）。
【０００６】
しかしながら、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、１型（ＨＴＬＶ－１）関連白血病およびリンパ腫などの疾患は、ＴＲＢＣ１／ＴＲＢＣ２標的薬で処置される可能性を有するにもかかわらず、細胞療法にあまり適していない可能性があり得る。これは、細胞ベースの療法はＴ細胞によって媒介される同士討ちの傾向があり得るからである。
【０００７】
したがって、当技術分野では、Ｔ細胞リンパ腫および白血病の処置における細胞ベースの療法の潜在的な欠点を克服する代替の標的剤を提供する必要性が存在する。
【０００８】
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、Ｔ細胞リンパ腫を標的とするために使用することができる別の免疫治療の様式を提供する。ＡＤＣは、Ｔ細胞によって媒介される同士討ちになりにくいという点で、細胞ベースの療法を上回るさらなる利点を提供する。さらに、ＡＤＣは、副作用の改善された管理を提供し得る。
【０００９】
ＡＤＣ戦略の効率は、癌細胞内への細胞傷害性コンジュゲートの内部移行に大きく依存する。ＴＲＢＣ特異的抗体に基づくＡＤＣは以前に記載されているが（国際公開第２０１５／１３２５９８号）、それらの内部移行特性は未知である。
【００１０】
ＡＤＣに適した抗体の重要な特徴は、抗体がＴＲＢＣに特異的に結合することの他、高い内部移行能力を有することである。抗体の内部移行能力は、標的抗原と抗体の両方の特性に依存する。標的の分子構造から内部移行に適した抗原結合部位を予測することまたは抗体の結合強度、物理的特性などから高い内部移行能力を有する抗体を容易に予測することは困難である。したがって、高い効力を有するＡＤＣを開発することにおける重要な課題は、標的抗原に対する高い内部移行能力を有する抗体を得ることである。
（【００１１】以降は省略されています）

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