特許ウォッチ

公開番号2025143415
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-10-01
出願番号2025113181,2023552100
出願日2025-07-03,2022-02-25
発明の名称メラノコルチン-4受容体アゴニスト
出願人エルジー・ケム・リミテッド
代理人個人,個人
主分類C07D 207/16 20060101AFI20250924BHJP(有機化学)
要約【課題】本発明が解決しようとする課題は、メラノコルチン受容体、特にメラノコルチン-4受容体(MC4R)に対して優れた選択的なアゴニスト活性を有する化合物を提供することである。
【解決手段】本発明は、式(1)で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは異性体に関する。
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>JPEG</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025143415000067.jpg</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">63</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
明細書に記載の発明。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン受容体に対して優れたアゴニスト活性を示す化合物に関する。より具体的には、下記式（１）
JPEG
2025143415000001.jpg
63
170
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、本明細書で定義したものと同義である。）で示される化合物、それを有効成分として含む医薬組成物及びその使用に関し、本発明の化合物は、メラノコルチン－４受容体に対して優れたアゴニスト活性を示し、特に肥満、糖尿病、炎症及び勃起不全の予防又は治療に特に有用である。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
レプチンタンパク質は、体脂肪細胞（脂肪細胞）により分泌されるホルモンであり、体脂肪率が増加するにつれて分泌量も増加する。レプチンタンパク質は、視床下部で生成される様々な神経ペプチドの機能を調節することにより、食欲、体脂肪量及びエネルギー代謝をはじめとする様々な生体内機能を調節する（非特許文献１）。レプチンタンパク質による食欲と体重制御のシグナル伝達は、下流にある多くの因子の生後を通じて行われ、その最も代表的な因子はメラノコルチン、ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）及び神経ペプチドＹ（ＮＰＹ）ホルモンである。
【０００３】
生体内での過剰のカロリー摂取により血中のレプチンの濃度が上昇すると、下垂体におけるプロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）タンパク質ホルモンの分泌が増加し、ＡｇＲＰとＮＰＹの産生は減少される。小さなペプチドホルモンであるα－ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）は、ＰＯＭＣニューロンから産生され、このホルモンは、２次ニューロンのメラノコルチン－４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストであり、最終的に食欲減退を誘導する。一方、カロリー不足によりレプチンの濃度が低下すると、ＭＣ４ＲアンタゴニストであるＡｇＲＰの発現が増加し、ＮＰＹの発現も増加するため、最終的に食欲を増進する。つまり、レプチンの変化に応じて、α－ＭＳＨホルモンとＡｇＲＰホルモンは、ＭＣ４Ｒのアゴニストとアンタゴニストとして食欲調節に関与している。
【０００４】
α－ＭＳＨホルモンは、ＭＣ４Ｒに加えて、３つのＭＣＲサブタイプと結合することにより、様々な生理反応を誘導する。現在までに５つのＭＣＲサブタイプが特定されている。サブタイプのうち、ＭＣ１Ｒは主に皮膚細胞で発現しメラニン色素沈着に関与すること、ＭＣ２Ｒは主に副腎で発現して糖質コルチコイドホルモンの産生に関与すること、ＰＯＭＣ由来のＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）のみがそのリガンドであることが知られている。中枢神経系で主に発現するＭＣ３ＲとＭＣ４Ｒは、食欲、エネルギー代謝及び体内脂肪蓄積効率の調節などに関与し、様々な組織で発現するＭＣ５Ｒは外分泌機能を調節することが知られている（非特許文献２）。具体的には、ＭＣ４Ｒ受容体の活性化は、食欲の低下とエネルギー代謝の増加を誘導することにより、効果的に体重を減少させる効果があり、肥満治療薬の開発における主な作用点であることが証明されている（非特許文献２、３、４、５）。
【０００５】
食欲と体重制御におけるＭＣ４Ｒの役割は、アグーチタンパク質の異常発現動物モデル（アグーチマウス）での実験を通じて主に立証された。アグーチマウスの場合、遺伝子変異によりアグーチタンパク質が中枢神経系で高濃度に発現し、視床下部でＭＣ４Ｒのアゴニストとして作用し、肥満を誘導することが明らかになった（非特許文献６、７）。その後の研究の結果、視床下部神経に実際のアグーチタンパク質に類似したＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）が発現していることが観察され、ＡｇＲＰはＭＣ４Ｒに対するアンタゴニストとして食欲調節に関与することも知られている（非特許文献８、９）。
【０００６】
生体内でＭＣ４Ｒアゴニストであるα－ＭＳＨを動物に脳内投与すると食欲を減少させる効果があり、これにＭＣ４ＲアンタゴニストのＳＨＵ９１１９（ペプチド）又はＨＳ０１４（ペプチド）を投与すると、再び食欲を増進させる効果が観察された（非特許文献１０）。また、メラノタンＩＩ（ＭＴＩＩ、Ａｃ－Ｎｌｅ－ｃ［Ａｓｐ－Ｈｉｓ－ＤＰｈｅ－Ａｒｇ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ］－ＮＨ２）とこれに類似したアゴニストであるＨＰ２２８を用いた動物試験では、脳内投与、腹腔内投与又は皮下投与により、食欲抑制、体重減少、エネルギー代謝の増加効能などが確認された。（非特許文献１１、１２、１３）。一方、代表的なＳＨＵ９１１９を動物に投与すると、有意かつ持続的な飼料摂取及び体重増加が示され、ＭＣＲアゴニストが肥満の治療に使用できるという薬理学的な証拠を得られた。ＭＴＩＩ投与時に明らかに現れる食欲減少効果は、ＭＣ４ＲＫＯ（ノックアウト）マウスでは示されず、この実験結果は、食欲減少効果が主にＭＣ４Ｒの活性化によって達成されることが改めて証明された（非特許文献１４）。
【０００７】
現在までに開発された肥満治療剤としては、中枢神経系に作用する食欲阻害剤が主流であり、その多くは神経伝達物質の作用を調節する薬物である。例えば、ノルアドレナリン剤（フェンテルミンとマジンドール）、セロトニン作用薬であるフルオキセチン及びシブトラミンなどが挙げられる。しかし、前記神経伝達物質モジュレータは、多数のサブタイプ受容体による食欲阻害に加えて、様々な生理学的作用に広範囲の影響を及ぼす。従って、前記モジュレータは、各酢豚イプに対する選択性に乏しく、長期間投与の場合には様々な副作用を伴うことになる大きな欠点がある。
【０００８】
一方、メラノコルチンは、神経伝達物質ではなく神経ペプチドであり、ＭＣ４Ｒ遺伝子ＫＯマウスはでエネルギー代謝以外の他の機能は正常であることを考慮すると、メラノコルチンアゴニストは、他の生理学的機能に影響を与えることなく、食欲阻害による体重減少のみを誘導できるという作用点としての長所を有する。特に、その受容体は、Ｇ－タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）であり、サブタイプ受容体に対する選択性を比較的容易に確保できるという点で、従来技術の作用点とは大きく区別される。
【０００９】
このようなメラノコルチン受容体を作用点として活用した例として、特許文献１及び特許文献２では、メラノコルチン受容体のアゴニストとしての化合物を開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
ＷＯ２００８／００７９３０号
ＷＯ２０１０／０５６０２２号
【非特許文献】
（【００１１】以降は省略されています）

関連特許