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公開番号2025113317
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-01
出願番号2025082087,2024524929
出願日2025-05-15,2023-05-31
発明の名称ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法
出願人旭化成株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C08B 37/08 20060101AFI20250725BHJP(有機高分子化合物;その製造または化学的加工;それに基づく組成物)
要約【課題】薬効成分と製剤化した際のリンパ節内の免疫細胞への送達性及び該免疫細胞の活性化能に優れるヒアルロン酸誘導体、及び前記ヒアルロン酸誘導体を用いた医薬組成物及びその製造方法の提供
【解決手段】ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから、各分子量が2kDa、4kDa、8kDa、18kDa、40kDa、および150kDaであるポリアクリル酸を標準物質として作成した検量線に基づき算出されるヒアルロン酸誘導体の重量平均分子量が11万以上50万未満であり、前記ヒアルロン酸誘導体は複数分子が会合している、ヒアルロン酸誘導体。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
ステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体であって、
ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから、各分子量が２ｋＤａ、４ｋＤａ、８ｋＤａ、１８ｋＤａ、４０ｋＤａ、および１５０ｋＤａであるポリアクリル酸を標準物質として作成した検量線に基づき算出されるヒアルロン酸誘導体の重量平均分子量が１１万以上５０万未満であり、
前記ヒアルロン酸誘導体は複数分子が会合している、ヒアルロン酸誘導体。
続きを表示（約 1,600 文字）【請求項２】
前記ヒアルロン酸誘導体が、下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位を１以上有する、請求項１に記載のヒアルロン酸誘導体。
TIFF
2025113317000026.tif
63
170
（式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、及びＲ
４
は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ
１－６
アルキル、ホルミル及びＣ
１－６
アルキルカルボニルからなる群より選択され；
Ｚは、直接結合、又は２個以上３０個以下の任意のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを表し；
Ｘ
１
は、以下の式：
－ＮＲ
ｂ
－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯＯ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－ＮＲ
ｃ
－Ｒ、
－ＣＯＯ－Ｒ、
－Ｏ－ＣＯＯ－Ｒ、
－Ｓ－Ｒ、
－ＣＯ－Ｙ
ａ
－Ｓ－Ｒ、
－Ｏ－ＣＯ－Ｙ
ｂ
－Ｓ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－Ｙ
ｂ
－Ｓ－Ｒ、及び
－Ｓ－Ｓ－Ｒ、
で表される基からなる群より選択される基であり；
Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
及びＲ
ｃ
は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ
１－２０
アルキル、アミノＣ
２－２０
アルキル及びヒドロキシＣ
２－２０
アルキルからなる群より選択され、ここで当該基のアルキル部分は、－Ｏ－及び－ＮＲ
ｆ
－からなる群より選択される基が挿入されていてもよく；
Ｒ
ｆ
は、水素原子、Ｃ
１－１２
アルキル、アミノＣ
２－１２
アルキル及びヒドロキシＣ
２－１２
アルキルからなる群より選択され、当該基のアルキル部分は－Ｏ－及び－ＮＨ－からなる群より選択される基が挿入されていてもよく；
Ｒは、ステリル基であり；
Ｙは、Ｃ
２－３０
アルキレン、又は－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
【請求項３】
前記ステリル基がコレステリル基である、請求項１に記載のヒアルロン酸誘導体。
【請求項４】
前記ヒアルロン酸誘導体を構成する二糖の繰り返し単位に対する、ステリル基の導入率が、３０％以上６０％以下である、請求項１に記載のヒアルロン酸誘導体。
【請求項５】
前記ヒアルロン酸誘導体の重量平均分子量（絶対分子量）が４，０００以上１，０００，０００以下である、請求項１に記載のヒアルロン酸誘導体。
【請求項６】
前記ヒアルロン酸誘導体の重量平均分子量（絶対分子量）が５，０００以上２５，０００以下である、請求項５に記載のヒアルロン酸誘導体。
【請求項７】
請求項１に記載のヒアルロン酸誘導体と、薬効成分と、を含有する、医薬組成物。
【請求項８】
がん、感染症、及び免疫疾患からなる群より選ばれる１種以上の疾患の予防又は治療用である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記薬効成分として、がん抗原、感染症由来抗原、及び免疫疾患における自己抗原からなる群から選択される少なくとも一つを含み、且つ、アジュバントを更に含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記薬効成分として、がん抗原又は感染症由来抗原を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒアルロン酸誘導体、医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法に関する。
続きを表示（約 3,500 文字）【背景技術】
【０００２】
近年、タンパク質やペプチド、核酸を活性成分とする医薬品であるバイオ医薬品が実用化されており、その数は年々増え続けている。バイオ医薬品は、従来の低分子医薬では満たすことができなかった未充足医療ニーズを満たすことができる。しかしながら、消化管乃至粘膜等からは吸収されにくい上、体内では不安定で血中半減期が短いという課題がある。そのため、バイオ医薬品は注射による頻回投与が必要であり、患者と医療関係者いずれにとっても負担が大きい。そこで、薬理活性を損なうことなくバイオ医薬品をカプセル化して生体内で徐々に有効成分を放出することができる薬物基材（徐放性ドラッグデリバリーシステム基材）が求められている。
【０００３】
このような背景から、特許文献１では、安全性に優れたヒアルロン酸誘導体からなる徐放性ドラッグデリバリーシステム基材が提案されている。このヒアルロン酸誘導体は、水溶液中で自発的に会合し、薬物、特にバイオ医薬品を、その生物活性を維持したまま効率よく封入することができ、生理食塩濃度下で凝集し（或いは、生理食塩濃度下でも分散し）、なおかつ血中滞留性が良好である。このヒアルロン酸誘導体は、特にバイオ医薬品を有効成分として使用する場合に、薬理活性を維持したまま多くの薬物を効率よく封入できる担体、及び血中滞留性に優れた血中徐放キャリア並びにターゲティングキャリアとして用いることができ、薬物を持続的に徐放できる局所（例えば、皮下等）徐放キャリアにもなり得るとされている。
【０００４】
また、上記ヒアルロン酸誘導体を担体として用いたがんワクチンも報告されている（例えば、特許文献２等参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
国際公開第２０１０／０５３１４０号
国際公開第２０２０／１５８７７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献２等で使用されているヒアルロン酸誘導体は、粒子サイズ分布がブロードであり、且つ、不均一なものであり、ヒアルロン酸誘導体の粒子サイズ分布とリンパ節内の免疫細胞への送達性や該免疫細胞の活性化能の関連性については具体的に検討がなされておらず、改良の余地がある。
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、薬効成分と製剤化した際のリンパ節内の免疫細胞への送達性及び該免疫細胞の活性化能に優れるヒアルロン酸誘導体、及び前記ヒアルロン酸誘導体を用いた医薬組成物及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
（１）ステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体であって、
ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから、以下に示す方法により算出される面積Ａ１とＡ２の比Ａ１／Ａ２が０．９０以上である、ヒアルロン酸誘導体。
（ｉ）標準物質である５０ｋＤａのポリアクリル酸のクロマトグラム上の屈折率強度極大点ＫｂからベースラインＢへ引いた垂線と、前記ヒアルロン酸誘導体のクロマトグラムとの交点をＵｂとする；
（ｉｉ）前記ヒアルロン酸誘導体のクロマトグラムで前記Ｕｂから終点までの曲線と、前記屈折率強度極大点Ｋｂから前記ベースラインＢへ引いた垂線と、ベースラインで囲まれた面積値をＡ２とし、前記ヒアルロン酸誘導体のクロマトグラムで始点から前記Ｕｂまでの曲線と、前記屈折率強度極大点Ｋｂから前記ベースラインＢへ引いた垂線と、ベースラインで囲まれた面積値をＡ１とする。
（２）ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから、以下に示す方法により算出される距離ＤａとＤｂの比Ｄａ／Ｄｂが０．００超１．２０以下である、（１）に記載のヒアルロン酸誘導体。
（ｉ）標準物質である１５０ｋＤａのポリアクリル酸のクロマトグラム上の屈折率強度極大点ＫａからベースラインＢへ垂線を引き、ベースラインとの交点をＢａ、前記屈折率強度極大点Ｋａと前記Ｂａの間の長さをＬａとする；
（ｉｉ）屈折率強度がＬａ／２０となるクロマトグラム上の２点のうち、溶出時間が早いほうを点Ｒ１とし、溶出時間が遅いほうを点Ｓ１とする；
（ｉｖ）前記点Ｒ１と前記点Ｓ１を結んだ直線Ｄ１と、前記屈折率強度極大点ＫａからベースラインＢへ引いた垂線との交点をＴａとし、前記屈折率強度極大点ＫｂからベースラインＢへ引いた垂線と前記直線Ｄ１との交点をＴｂとする；
（ｖ）前記点Ｒ１と前記Ｔａの距離をＤａ、前記Ｔａと前記Ｔｂの距離をＤｂとする。
（３）前記面積Ａ１とＡ２の比Ａ１／Ａ２が１．７０以上である、（１）又は（２）に記載のヒアルロン酸誘導体。
（４）ステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体であって、
ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから算出される、標準物質である５０ｋＤａのポリアクリル酸の屈折率強度極大点における保持時間Ｐｒに対する、ヒアルロン酸誘導体の屈折率強度極大点における保持時間Ｐｔの比Ｐｔ／Ｐｒが０．５以上１．０未満である、ヒアルロン酸誘導体。
（５）ステリル基が導入されたヒアルロン酸誘導体であって、
ゲル浸透クロマトグラフィー測定により求められるクロマトグラムから、各分子量が２ｋＤａ、４ｋＤａ、８ｋＤａ、１８ｋＤａ、４０ｋＤａ、および１５０ｋＤａであるポリアクリル酸を標準物質として作成した検量線に基づき算出されるヒアルロン酸誘導体の重量平均分子量が１１万以上５０万未満である、ヒアルロン酸誘導体。
（６）前記ヒアルロン酸誘導体が、下記一般式（Ｉ）で表される繰り返し単位を１以上有する、（１）～（５）のいずれか一つに記載のヒアルロン酸誘導体。
【０００９】
TIFF
2025113317000001.tif
63
170
【００１０】
（式中、Ｒ
１
、Ｒ
２
、Ｒ
３
、及びＲ
４
は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ
１－６
アルキル、ホルミル及びＣ
１－６
アルキルカルボニルからなる群より選択され；
Ｚは、直接結合、又は２個以上３０個以下の任意のアミノ酸残基からなるペプチドリンカーを表し；
Ｘ
１
は、以下の式：
－ＮＲ
ｂ
－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯＯ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－ＮＲ
ｃ
－Ｒ、
－ＣＯＯ－Ｒ、
－Ｏ－ＣＯＯ－Ｒ、
－Ｓ－Ｒ、
－ＣＯ－Ｙ
ａ
－Ｓ－Ｒ、
－Ｏ－ＣＯ－Ｙ
ｂ
－Ｓ－Ｒ、
－ＮＲ
ｂ
－ＣＯ－Ｙ
ｂ
－Ｓ－Ｒ、及び
－Ｓ－Ｓ－Ｒ、
で表される基からなる群より選択される基であり；
Ｒ
ａ
、Ｒ
ｂ
及びＲ
ｃ
は、それぞれ独立に、水素原子、Ｃ
１－２０
アルキル、アミノＣ
２－２０
アルキル及びヒドロキシＣ
２－２０
アルキルからなる群より選択され、ここで当該基のアルキル部分は、－Ｏ－及び－ＮＲ
ｆ
－からなる群より選択される基が挿入されていてもよく；
Ｒ
ｆ
は、水素原子、Ｃ
１－１２
アルキル、アミノＣ
２－１２
アルキル及びヒドロキシＣ
２－１２
アルキルからなる群より選択され、当該基のアルキル部分は－Ｏ－及び－ＮＨ－からなる群より選択される基が挿入されていてもよく；
Ｒは、ステリル基であり；
Ｙは、Ｃ
２－３０
アルキレン、又は－（ＣＨ
２
ＣＨ
２
Ｏ）
ｍ
－ＣＨ
２
（【００１１】以降は省略されています）

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