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公開番号2025118565
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025013723
出願日2025-01-30
発明の名称含窒素飽和複素環誘導体を含有する医薬組成物
出願人住友ファーマ株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 401/04 20060101AFI20250805BHJP(有機化学)
要約【課題】脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の予防若しくは治療に使用するための化合物またはその製薬学的に許容される塩、当該化合物を含む組成物等を提供する。
【解決手段】式(1)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩(式中、R¹及びR²は水素等を表し、R³及びR⁴は、水素、C_1-6アルキル等を表し、R⁵はハロゲン、C_1-6アルキル等を表し、R⁶は水素、ハロゲン等を表し、Xは酸素等を表し、Yは炭素等を表し、m及びnは0、1等の整数を表し、r及びsは0、1、2等の整数を表し、Hyはピリジン環等を表す)を有効成分として含有する、脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤および/または予防剤に関する。
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【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（１）：
TIFF
2025118565000066.tif
41
91
［式中、
Ｘは、酸素またはＮＲ
７
を表し、
Ｒ
７
は、水素、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－３
アルキル、またはシクロプロピルを表し、
Ｙは、ＣＨまたは窒素を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０または１を表し、
ｒは、０、１、２、３または４を表し、
ｓは、０、１または２を表し、
（ただし、ｓ＝０のとき、ＹはＣＨ、かつｒは１、２、３、または４であり、
ｓ＝１のとき、ＹはＣＨ、かつｒは０、１、２、または３であり、
ｓ＝２のとき、ｒは１または２である）
Ｒ
１
は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ
２
は、水素、ハロゲン、メチルまたはヒドロキシを表し、
Ｒ
３
は、水素、またはＣ
１－３
アルキルを表し、
Ｒ
４
は、水素、またはＣ
１－３
アルキルを表し、
ここにおいて、Ｒ
３
とＲ
４
は一緒になって、架橋したメチレンまたはエチレンを形成していてもよく、
Ｒ
５
は、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－３
アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシを表し、
Ｒ
６
は、水素、ハロゲン、同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－３
アルキル、または同種もしくは異種の１～３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ
１－３
アルコキシを表し、
Ｈｙは、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、またはピラジン環を表し、
ここにおいて、
（Ｉ）Ｒ
５
およびＲ
６
を含むＨｙが５－フルオロピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩ）Ｒ
５
およびＲ
６
を含むＨｙが６－メトキシピリジン－３－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸが酸素であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＩＩ）Ｒ
５
およびＲ
６
を含むＨｙが５－メトキシピリジン－２－イルであり、かつｍおよびｎが１であり、かつＸがＮＲ
７
であるとき、ｒは０かつｓは１であり、
（ＩＶ）Ｒ
５
がメチルであり、かつＲ
続きを表示（約 540 文字）【請求項２】
ｍが、１であり、
ｎが、１である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、それぞれ独立して、水素、メチル、またはフッ素である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ
１
およびＲ
２
が、水素である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｘが、酸素、ＮＨまたはＮＭｅである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ
３
が、水素である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ
４
が、メチルまたはエチルである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｙが、ＣＨである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｓが１である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ｒが０、およびｓが１である、
請求項１に記載の医薬組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用を有する含窒素飽和複素環誘導体またはその製薬学的に許容される塩、並びに該誘導体を有効成分とする脳内タンパク質の異常凝集体が関与する中枢神経系疾患の治療剤および／または予防剤に関する。また、本発明は、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法を提供することにある。
続きを表示（約 2,100 文字）【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症に代表される神経変性疾患では、患者脳内に異常凝集したタンパク質が形成され、当該凝集体が神経毒性を示し、発症、病態進行の原因となると考えられている。
【０００３】
疾患により凝集体の構成タンパク質は異なり、パーキンソン病の原因となる凝集体の主要構成成分としてはα－シヌクレインが報告されている。異常凝集したα－シヌクレインが神経毒性を示し、さらに凝集したα－シヌクレインは神経細胞間を伝播することが報告されている。
【０００４】
パーキンソン病の治療薬としては、対処療法であるドパミン前駆物質であるレボドパの投与があるが、現在のところ根本的な治療法は確立されていない。近年パーキンソン病の疾患修飾薬の開発が精力的に行われているが、現在のところ臨床試験が行われている剤で強力にα－シヌクレイン凝集体を蓄積抑制または減少させる剤は報告されていない。
【０００５】
α－シヌクレイン凝集体はパーキンソン病を含むレビー小体病（レビー小体型認知症、多系統萎縮症、ゴーシェ病、乳児神経軸索ジストロフィーなど）の原因の背景にあると考えられている。従って、α－シヌクレイン凝集体を蓄積抑制または減少させる薬剤はこれらの疾患に対して病態改善効果を発揮することが期待される。
【０００６】
これまで、神経細胞内において内在的に生ずるα－シヌクレイン凝集体を再現したin vitro評価系は報告されておらず、α－シヌクレイン病態に対する評価系については、in vitroで合成されたα－シヌクレインオリゴマーの添加によるリン酸化α－シヌクレイン量の増加量で示されることが多く、α－シヌクレイン凝集体の蓄積抑制、または蓄積したα－シヌクレイン凝集体の減少作用について評価することは不可能であった。
【０００７】
これまで、α－シヌクレイン凝集体形成阻害作用をもつ薬剤として、NPT200-11（Neuropore社）やAnle138b（MODAG社）などが報告されているが、それらは、試験管内で人工的にα－シヌクレインを凝集させる際の凝集形成能の阻害作用で評価されてきた（特許文献１、２）。
【０００８】
また、これまでに、（４ａＲ，８ａＳ）－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン誘導体である（４ａＲ，８ａＳ）－６－｛４－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］ピペリジン－１－カルボニル｝ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンや（４ａＲ，８ａＳ）－６－［４－（５－エチルピリジン－３－イル）ピペリジン－１－カルボニル］ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピリド［４，３－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンが、モノアシルグリセロールリパーゼ（ＭＡＧＬ）阻害作用を有し、神経炎症、神経変性疾患等に有用であることが報告されている（特許文献３）。また、（アゼチジン－１－イル）（フェニル）メタノン誘導体である２－クロロ－３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝－４－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリルや２－メトキシ－３－｛３－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］アゼチジン－１－カルボニル｝－４－［（１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）オキシ］ベンゾニトリルが、グリシントランスポーター１（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、神経変性疾患等に有用であることが報告されている（特許文献４）。
しかし、これらの化合物は、いずれも本発明の含窒素飽和複素環誘導体とは異なるものである。そして、これら文献には本発明の含窒素飽和複素環誘導体に関する開示はなく、また何ら示唆もされていない。また、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用に関して、何ら示唆されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
国際公開第２０１１／０８４６４２号公報
国際公開第２０１０／０００３７２号公報
国際公開第２０１９／１８０１８５号公報
国際公開第２０１６／０７３４２０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、脳内タンパク質の異常凝集体の蓄積抑制または減少作用により特徴づけられる中枢神経系疾患の予防若しくは治療に使用するための化合物またはその製薬学的に許容される塩、当該化合物を含む組成物等を提供することにある。また、神経スフェロイドによるパーキンソン病病態の再現方法およびそれを用いたα－シヌクレイン凝集体量の評価方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
（【００１１】以降は省略されています）

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