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公開番号2025118872
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025081439,2023551638
出願日2025-05-14,2021-11-04
発明の名称固相のシクロスポリンA及びこれを含む分散組成物
出願人スカイ・セラピューティクス・カンパニー・リミテッド
代理人個人,個人,個人
主分類A61K 38/13 20060101AFI20250805BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】界面活性剤の使容量を既存の技術より下げたり最小化しても溶解度向上を達成することができる技術が必要とされている。
【解決手段】分散媒;及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物で、前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも1種を含み、前記分散組成物は可溶化剤を含まず、前記目的物質はシクロスポリンAで、前述して定義されたS‐パラメータ>1を満たす分散組成物を提供する。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
分散媒；及び目的物質を含む粒子を含む分散組成物で、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも１種を含み、
前記分散組成物は可溶化剤を含まず、
前記目的物質はシクロスポリンＡで、
前記分散組成物が界面活性剤１種を含む場合、数式１及び数式２によって計算される数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たし、
前記分散組成物はスレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を少なくとも２種含む場合、界面活性剤の各種類ごとに下記数式４によって得たＳ
ｓｕｒｆ（ｉ）
を計算して、下記数式５によってこれらの和としてＳ
ｓｕｒｆ
値を得て、このように計算されたＳ
ｓｕｒｆ
値を前記数式１に適用して得た数式３のＳ‐パラメータがＳ‐パラメータ＞１を満たす、
分散組成物。
＜数式１＞
Ｓ
ｍｉｃｅｌｌｅ
＝Ｓ
ｗ
＋Ｓ
ｓｕｒｆ
前記数式１において、Ｓ
ｗ
は前記目的物質の前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する濃度で、Ｓ
ｓｕｒｆ
は下記数式２によって計算される。
＜数式２＞
Ｓ
ｓｕｒｆ
＝ｋ（Ｃ
ｓｕｒｆ
‐ＣＭＣ）
前記数式２において、ｋは１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の１種の界面活性剤によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃ
ｓｕｒｆ
は前記組成物で界面活性剤成分のモル濃度で、ＣＭＣは前記組成物で界面活性剤のスレッショルドミセルモル濃度である。
＜数式３＞
Ｓ‐パラメータ＝Ｓ
ｔｏｔ
／Ｓ
ｍｉｃｅｌｌｅ
前記数式３において、Ｓ
ｔｏｔ
は分散組成物に含有された前記目的物質の総モル含量である。
＜数式４＞
Ｓ
ｓｕｒｆ（ｉ）
＝ｋ
ｓｕｒｆ（ｉ）
（Ｃ
ｓｕｒｆ（ｉ）
‐ＣＭＣ
ｓｕｒｆ（ｉ）
）
前記数式４において、ｋ
ｓｕｒｆ（ｉ）
は１モルの前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種によって前記分散媒に分散されることができる前記目的物質のモル数で定義されるモル可溶化容量（ｍｏｌａｒｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｃａｐａｃｉｔｙ）で、Ｃ
ｓｕｒｆ（ｉ）
は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の濃度で、ＣＭＣ
ｓｕｒｆ（ｉ）
は前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の任意の１種の前記分散媒でのスレッショルドミセル濃度である。
JPEG
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30
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前記数式５において、ｍは前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤成分の種類の総数である。
続きを表示（約 620 文字）【請求項２】
前記分散組成物は前記シクロスポリンＡを前記分散媒に対する飽和溶解度に該当する含量を超過する含量で含む、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項３】
前記スレッショルドミセル濃度以上の界面活性剤を２種以上含む場合、総分散させることができるシクロスポリンＡの含量は、各界面活性剤の種類ごとに分散させることができるシクロスポリンＡの含量の和にしたがうように前記界面活性剤の種類が選択された、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項４】
前記粒子の数平均直径が１００ｎｍ以下の大きさを持つ、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項５】
前記粒子の数平均直径が５０ｎｍ以下の大きさを持つ、請求項１に記載の分散組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の分散組成物を含む動物用または人体用医薬品。
【請求項７】
請求項１に記載の分散組成物を含む化粧品。
【請求項８】
請求項１に記載の分散組成物を含む食飲料。
【請求項９】
固相のシクロスポリンＡとして、
前記シクロスポリンＡを請求項１の目的物質として適用して請求項１に記載の分散組成物が得られる、
固相のシクロスポリンＡ。
【請求項１０】
請求項９に記載の固相のシクロスポリンＡを含む動物用または人体用医薬品。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は分散性が向上された固相のシクロスポリンＡとこれを分散させて向上された分散性を示す分散組成物に関する。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
製薬技術分野において水溶液組成物を製造することは重要な課題の一つである。水は最も有りがちな溶媒で飲用する液状として薬物剤形に最も多く活用される溶媒である。しかし、多数の薬物が非極性を強く示すため、極性溶媒である水に対する溶解度が十分ではない。このように治療効能が優秀であるにもかかわらず、溶解度が不良な難溶性（ｉｎｓｏｌｕｂｌｅｏｒｐｏｏｒｌｙ‐ｓｏｌｕｂｌｅ）薬物は臨床的に有用な薬学的剤形で作ることができない問題が生じる。
【０００３】
これを解決するための代表的な公知技術としては、界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）で難溶性薬物を可溶化させる（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）ミセル可溶化技術（ｍｉｃｅｌｌａｒｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）がある。界面活性剤は一つの分子内に親水性基（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）と疎水性基（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｉｔｙ）を一緒に保有する物質として、目的物質（例えば、薬物）と分散媒（例えば、水）の界面（ｉｎｔｅｒｆａｃｅ）に主に分布して目的物質の分散を手伝ってくれたり、分散状態を安定化させることができる物質あるいはこのような機能をする物質を通称する。前記ミセル可溶化技術は、特定濃度（スレッショルドミセル濃度）を超過して分散媒に含有された界面活性剤が自己組み立て（ｓｅｌｆ‐ａｓｓｅｍｂｌｙ）して形成したナノメートルサイズのミセル（ｍｉｃｅｌｌｅ）に、分散媒に難溶性である目的物質を選択的に分布させて、目的物質を飽和溶解度を超過する高含量で分散媒に含有させる技術である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
製薬技術で生体利用率（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）は薬物の投与地点（ｓｉｔｅｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）で薬物が治療効果を引き起こす生体内標的場所（ｓｉｔｅｏｆａｃｔｉｏｎ）に薬物が伝達される量（ａｍｏｕｎｔ）と速度（ｒａｔｅ）を示す概念で、生体利用率が低ければ、体外で治療効能が高い薬物でも、作用しなければならない生体内器官に伝達される実際の量が少なくて、体内治療効果が低いか、または微々たる水準にとどまるようになる。生体利用率は、角膜（ｃｏｒｎｅａ）、肌（ｓｋｉｎ）、脳血管障壁（Ｂｌｏｏｄ‐Ｂｒａｉｎ‐Ｂａｒｒｉｅｒ）、血液網膜関門（Ｂｌｏｏｄ‐ＲｅｔｉｎａＢａｒｒｉｅｒ）のような生体内生物学的障壁（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂａｒｒｉｅｒ）を通過する流速（ＦＬＵＸ）（下記数式８参照）で理解されることができる。
【０００５】
［数式８］
流速（ＦＬＵＸ）＝溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）×透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）
【０００６】
数式８において、流速（ＦＬＵＸ）を高めるために溶解度と透過度がいずれもバランスをとって高くなければならないことが分かる。生物薬剤学的分類体系（ＴｈｅＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ）によれば、全体薬物の７０％が透過性が高くて溶解度が低いＣｌａｓｓＩＩに属し、２０％が透過性が低く溶解度が低いＣｌａｓｓＩＶに属する。（Ｒｅｉｎｔｊｅｓ、Ｔ．、ＳｏｌｕｂｉｌｉｔｙｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｗｉｔｈＢＡＳＦＰｈａｒｍａｐｏｌｙｍｅｒｓ：ＳｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ．ＢＡＳＦ、（２０２１）ｐｐ．９‐１０．）。
【０００７】
前記ミセル可溶化技術が水のような極性分散媒に適用される場合、界面活性剤に取り囲まれた薬物の外表面は薬物が独立的に存在する状態に比べて親水性に変化される。しかし、生体内の生理学的障壁が殆どリン脂質あるいは疎水性層（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃｌａｙｅｒ）を含むので、ミセル可溶化技術で具現された薬学的組成物の生物学的障壁に対する透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）は一般に低くなる。このような理由によって、ミセル可溶化技術は溶解度（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）向上と透過度（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）上昇が相反して（ｔｒａｄｅ‐ｏｆｆ）生体利用率を治療効能が改善されるほど向上させた薬学的組成物を得にくい限界がある。また、界面活性剤は殆ど環境公害を誘発したり、体内毒性あるいは副作用を引き起こすなどの問題もあって使容量を最小化しなければならない必要もある。
【０００８】
したがって、界面活性剤の使容量を既存の技術より下げたり最小化しても溶解度向上を達成することができる技術の必要性と商業的価値はとても大きいといえる。このような技術は界面活性剤の所要量を既存の技術より下げることで、透過度を既存の技術より改善させて、その結果生体利用率を改善したり、あるいは治療効能を向上させることができ、環境公害や体内毒性／副作用も最小化させることができる。
【０００９】
本発明の目的は以上で言及した目的に制限されず、言及されていない本発明の他の目的及び長所は下記の説明によって理解されることができ、本発明の実施例によって、もっと明らかに理解される。また、本発明の目的及び長所は特許請求範囲に示す手段及びその組み合わせによって実現できることを容易に分かることができる。
【００１０】
シクロスポリンは非極性環形の１１個アミノ酸構造を持つ免疫抑制剤であり、シクロスポリンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＧを含む。免疫リンパ球細胞の中でシクロスポリンは、カルシニューリン（Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）の活性を遮断して窮極的に免疫反応を引き起こす免疫サイトカインの生成を抑制する機能を持つ。幾つかの免疫疾患の他にもシクロスポリンは乾性角結膜塩（Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓｓｉｃｃａ）またはドライアイ（ＤｒｙＥｙｅＳｙｎｄｒｏｍｅ）から涙腺（ｌａｃｒｉｍａｌｇｌａｎｄ）の崩壊及び機能異常を回復／復元させることに効能があると知られている（ＵＳｐａｔｅｎｔ４８３９３４２）。
（【００１１】以降は省略されています）

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