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公開番号2025038834
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-03-19
出願番号2023145685
出願日2023-09-07
発明の名称てんかんの検出方法
出願人国立大学法人東京大学
代理人SK弁理士法人,個人,個人
主分類G01N 33/92 20060101AFI20250312BHJP(測定;試験)
要約【課題】新規で且つ有効なてんかんの検出方法を得る。
【解決手段】対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、てんかんの検出方法を提供する。又は、脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物を含む、てんかんのマーカーを提供してもよい。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、てんかんの検出方法。
続きを表示（約 970 文字）【請求項２】
前記脂質代謝物がアラキドン酸代謝物、リノール酸代謝物、ジホモ-γ-リノレン酸代謝物、リゾ血小板活性化因子、血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、請求項1に記載の検出方法。
【請求項３】
前記脂質代謝物が6-ケト-プロスタグランジンF
1α
、20-カルボキシアラキドン酸、11,12-ジヒドロキシエイコサトリエン酸、9-ヒドロキシオクタデカジエン酸、プロスタグランジンF
1α
、リゾ血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、請求項1又は2に記載の検出方法。
【請求項４】
前記一酸化窒素代謝物がNO
2
-
又はNO
3
-
である、請求項1～3いずれかに記載の検出方法。
【請求項５】
前記工程は、前記脂質代謝物の濃度を測定する工程を含む、請求項1～4いずれかに記載の検出方法。
【請求項６】
前記工程は、前記脂質代謝物及び一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、請求項1～5いずれかに記載の検出方法。
【請求項７】
前記工程は、脳脊髄液試料中のNO
2
-
又はNO
3
-
の濃度、又は血液試料中のNO
2
-
の濃度を測定する工程を含む、請求項1～6いずれかに記載の検出方法。
【請求項８】
前記てんかんが、特発性てんかん（IE）又は起源不明髄膜脳炎（MUO）である、請求項1～7いずれかに記載の検出方法。
【請求項９】
前記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度と、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度とを比較する工程をさらに含む、請求項1～8のいずれかに記載の検出方法。
【請求項１０】
前記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度が、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度よりも高い場合に、対象がてんかんに罹患していることが示される、請求項1～9のいずれかに記載の検出方法。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明の技術分野は、てんかんの検出方法に関する。
続きを表示（約 5,300 文字）【背景技術】
【０００２】
てんかんは、ヒトやイヌを含む哺乳類によく見られる慢性的な脳機能障害であり、再発性のてんかん発作を特徴とする。イヌでは、てんかんは一般人口の約0.5～5.7%に発生すると推定されている（非特許文献1～3）。てんかんの中でも、起源不明髄膜脳炎（MUO）と特発性てんかん（IE）は、イヌにおいて発作を伴う脳疾患の原因としてよく知られている。
【０００３】
MUOは、イヌにおける起源不明の脳や髄膜の炎症性疾患として知られている（非特許文献4）。MUOの少なくとも一部の症例は自己免疫性炎症によって引き起こされるが（非特許文献5～7）、ほとんどのMUO症例の病態生理は不明である（非特許文献4）。確定診断には剖検や病理組織学的アプローチが必要であるが、臨床医はやむを得ず臨床診断基準に基づいて推定診断を行っている（非特許文献4）。
【０００４】
IEは、脳に器質的病変が存在せず、原因が特定できないてんかんとして知られる（非特許文献8）。イヌのてんかんの25～48%がIEであったと報告されている（非特許文献1）。IEは、MRI検査や脳脊髄液（CSF）検査で他の疾患を除外することが診断に重要である（非特許文献1）。現状の診断基準では、IEの積極的な診断が困難なことや、イヌのMRI検査には全身麻酔や鎮静が必要であること、多額な費用がかかることが課題になっている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
Berendt, M. & Gram, L. Epilepsy and seizure classification in 63 dogs: a reappraisal of veterinary epilepsy terminology. J. Vet. Intern. Med. 13, 14-20 (1999).
Hamamoto, Y. et al. Retrospective epidemiological study of canine epilepsy in Japan using the International Veterinary Epilepsy Task Force classification 2015 (2003-2013): etiological distribution, risk factors, survival time, and lifespan. BMC Vet Res. 12, 248 (2016).
Potschka, H., Fischer, A., von Ruden, E. L., Hulsmeyer, V. & Baumgartner, W. Canine epilepsy as a translational model? Epilepsia 54, 571-579 (2013).
Munana, K. R. Management of refractory epilepsy. Top Companion Anim. Med. 28, 67-71 (2013).
Toda, Y. et al. Glial fibrillary acidic protein (GFAP) and anti-GFAP autoantibody in canine necrotising meningoencephalitis. Vet. Rec. 161, 261-264 (2007).
Miyake, H., Inoue, A., Tanaka, M. & Matsuki, N. Serum glial fibrillary acidic protein as a specific marker for necrotizing meningoencephalitis in Pug dogs. J. Vet. Med. Sci. 75, 1543-1545 (2013).
Shibuya, M. et al. Autoantibodies against glial fibrillary acidic protein (GFAP) in cerebrospinal fluids from Pug dogs with necrotizing meningoencephalitis. J. Vet. Med. Sci. 69, 241-245 (2007).
De Risio, L. et al. International veterinary epilepsy task force consensus proposal: diagnostic approach to epilepsy in dogs. BMC Vet. Res. 11, 148 (2015).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
てんかんの検出方法は改善の余地を有していた。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、新規で且つ有効なてんかんの検出方法、バイオマーカー、又はバイオマーカーを利用した各種方法等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねたところ、MUO症例及びIE症例の生体試料において、特定の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物が有意に増加していることを見出した。本発明者らはまた、脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を指標にすることにより、MUO及びIEを検出できることを見出した。そして、これらの知見に基づき本発明に至った。
【０００９】
本発明の一態様によれば、以下が提供される。
1. 対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、てんかんの検出方法。
2. 上記脂質代謝物がアラキドン酸代謝物、リノール酸代謝物、ジホモ-γ-リノレン酸代謝物、リゾ血小板活性化因子、血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記1に記載の検出方法。
3. 上記脂質代謝物が6-ケト-プロスタグランジンF
1α
、20-カルボキシアラキドン酸、11,12-ジヒドロキシエイコサトリエン酸、9-ヒドロキシオクタデカジエン酸、プロスタグランジンF
1α
、リゾ血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記1又は2に記載の検出方法。
4. 上記一酸化窒素代謝物がNO
2
-
又はNO
3
-
である、上記1～3いずれかに記載の検出方法。
5. 上記工程は、上記脂質代謝物の濃度を測定する工程を含む、上記1～4いずれかに記載の検出方法。
6. 上記工程は、上記脂質代謝物及び一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、上記1～5いずれかに記載の検出方法。
7. 上記工程は、脳脊髄液試料中のNO
2
-
又はNO
3
-
の濃度、又は血液試料中のNO
2
-
の濃度を測定する工程を含む、上記1～6いずれかに記載の検出方法。
8. 上記てんかんが、特発性てんかん（IE）又は起源不明髄膜脳炎（MUO）である、上記1～7いずれかに記載の検出方法。
9. 上記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度と、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度とを比較する工程をさらに含む、上記1～8のいずれかに記載の検出方法。
10. 上記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度が、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度よりも高い場合に、対象がてんかん害に罹患していることが示される、上記1～9のいずれかに記載の検出方法。
11. 上記生体試料が体液である、上記1～10のいずれかに記載の検出方法。
12. 上記生体試料が脳脊髄液試料又は血液試料である、上記1～11のいずれかに記載の検出方法。
13. 対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程を含む、てんかんに対する治療効果の判定方法。
14. 上記脂質代謝物がアラキドン酸代謝物、リノール酸代謝物、ジホモ-γ-リノレン酸代謝物、リゾ血小板活性化因子、血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記13に記載の検出方法。
15. 上記脂質代謝物が6-ケト-プロスタグランジンF
1α
、20-カルボキシアラキドン酸、11,12-ジヒドロキシエイコサトリエン酸、9-ヒドロキシオクタデカジエン酸、プロスタグランジンF
1α
、リゾ血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記13又は14に記載の判定方法。
16. 上記一酸化窒素代謝物がNO
2
-
又はNO
3
-
である、上記13～15いずれかに記載の判定方法。
17. 上記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度と、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度とを比較する工程をさらに含む、上記13～16のいずれかに記載の判定方法。
18. 上記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度が、治療前の対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度もしくはてんかんに罹った対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度より低い場合に、又は健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度と有意に異ならない場合に、治療効果があることが示される、上記13～17のいずれかに記載の判定方法。
19. 上記生体試料が体液である、上記13～18いずれかに記載の判定方法。
20. 上記生体試料が脳脊髄液試料又は血液試料である、上記13～19のいずれかに記載の判定方法。
21. 脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物を含む、てんかんのマーカー。
22. 上記脂質代謝物がアラキドン酸代謝物、リノール酸代謝物、ジホモ-γ-リノレン酸代謝物、リゾ血小板活性化因子、血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記21に記載のマーカー。
23. 上記脂質代謝物が6-ケト-プロスタグランジンF
1α
、20-カルボキシアラキドン酸、11,12-ジヒドロキシエイコサトリエン酸、9-ヒドロキシオクタデカジエン酸、プロスタグランジンF
1α
、リゾ血小板活性化因子、又はオレオイルエタノールアミドである、上記21又は22に記載のマーカー。
24. 上記一酸化窒素代謝物がNO
2
-
又はNO
3
-
である、上記21～23いずれかに記載のマーカー。
25. 対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の定量手段を含む、てんかんの検出用キット。
26. てんかんの治療薬又は緩和剤の候補を対象に投与する工程と、上記対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程とを含む、てんかんの治療薬又は緩和剤のスクリーニング方法。
27. 対象のてんかんの治療に用いられるための医薬組成物であって、上記対象は上記1～12いずれかに記載の方法によっててんかんであると予測された対象である、医薬組成物。
28. （A）対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度を測定する工程と、（B）対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度と、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度とを比較する工程と、（C）対象の生体試料中の脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度が、健常な対象の生体試料中の同脂質代謝物又は一酸化窒素代謝物の濃度より高い場合に、対象がてんかんに罹患していると決定する工程と、（N）てんかんに罹患していると決定された対象に、てんかんに対する治療を実施する工程を含む、てんかんの治療方法。
【００１０】
本発明によれば、例えば、てんかんの検出、又はてんかんを検出した対象の治療を行うことができる。
【図面の簡単な説明】
（【００１１】以降は省略されています）

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