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公開番号2025142182
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-30
出願番号2024041789
出願日2024-03-17
発明の名称BRDタンパク質を阻害する新規な化合物
出願人ベノバイオカンパニーリミテッド
代理人KEY弁理士法人
主分類C07D 405/10 20060101AFI20250922BHJP(有機化学)
要約【課題】BRDタンパク質阻害能を保有した新規なカルボキサミド誘導体、及び該カルボキサミド誘導体を含む眼科疾患の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
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(式中、AおよびBは、独立して、O、N、およびSのいずれかであり、CおよびDは、水素、C_1-6アルキル等である。)
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
以下の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
JPEG
2025142182000069.jpg
48
79
前記式中、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるいずれかであり、前記ＡおよびＢの少なくとも一方が窒素である場合、窒素に結合する水素はアルキル基で置換されたものであり、
Ｃは、水素、Ｃ
１－６
アルキル、およびカルボニルからなる群より選択されるいずれかであり、
Ｄは、水素、Ｃ
１－６
アルキル、－ＮＨ
２
、－ＮＨ（Ｃ
１－６
アルキル）、－Ｎ（Ｃ
１－６
アルキル）（Ｃ
１－６
アルキル）、－ＮＨ（Ｃ
３－６
シクロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。
続きを表示（約 2,800 文字）【請求項２】
前記－ＮＨ（Ｃ
１－６
アルキル）、－Ｎ（Ｃ
１－６
アルキル）（Ｃ
１－６
アルキル）、－ＮＨ（Ｃ
３－６
シクロアルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールの水素結合部分は、水素、ハロゲン、－ＯＨ、＝Ｏ、－ＯＣ
１－６
アルキル、－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ
１－６
アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ
３
Ｈ
４
Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ
３－６
シクロアルキル、－Ｎ（Ｃ
１－６
アルキル）（Ｃ
１－６
アルキル）、－ＳＯ
２
（Ｃ
１－６
アルキル）、フェニル、水素または炭素のうちのいずれか一つ以上がハロゲンで置換されたフェニル、メチルピペラジニル、水素のうちのいずれか一つがＣ
１－６
アルキル置換されたピラゾイル、水素のうちのいずれか一つがハロゲン化フェニルで置換されたピロリドニル、水素のうちのいずれか一つがハロゲン化フェニルで置換されたメチルピロリドニル、ベンジル、水素または炭素のうちのいずれか一つ以上が窒素で置換されたベンジル、および水素または炭素のうちのいずれか一つ以上がハロゲンで置換されたベンジルからなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ
１－６
アルキル、Ｃ
３－６
シクロアルキル、またはベンジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｄのヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、およびピペラジノニルからなる群より選択される１種以上を含むものである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｃは、メチルまたはカルボニルのうちのいずれかである、請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
以下の式（ＩＩ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
JPEG
2025142182000070.jpg
48
84
前記式中、
ＡおよびＢは、それぞれ独立して、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるいずれかであり、前記ＡおよびＢの少なくとも一方が窒素である場合、窒素に結合する水素は、アルキル基で置換されたものであり、
Ｃは、水素またはＣ
１－６
アルキルであり、
Ｄは、水素、Ｃ
１－６
アルキル、－ＮＨ
２
、－ＮＨ（Ｃ
１－６
アルキル）、－Ｎ（Ｃ
１－６
アルキル）（Ｃ
１－６
アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、
前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、水素、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ
１－６
アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、－Ｃ
１－６
アルキルＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）（Ｒｂ）、および水素または炭素のうちのいずれか一つ以上がハロゲンで置換されたベンジルからなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
前記ヘテロシクロアルキルは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、モルホリニル、およびピペラジノニルからなる群より選択される１種以上を含み、
前記ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、ＨまたはＣ
１－６
アルキルである。
【請求項６】
前記Ｃは、メチルである、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
以下の化学式で表される化合物からなる群より選択されるものである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
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2025142182000071.jpg
234
150
JPEG
2025142182000072.jpg
239
150
JPEG
2025142182000073.jpg
223
146
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2025142182000074.jpg
216
132
JPEG
2025142182000075.jpg
239
150
JPEG
2025142182000076.jpg
187
147
【請求項８】
以下の化学式で表される化合物からなる群より選択されるものである、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩：
JPEG
2025142182000077.jpg
197
148
【請求項９】
請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、溶媒和物、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、眼科疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
【請求項１０】
前記眼科疾患は、眼内炎、角膜炎、結膜炎、角結膜炎、ブドウ膜炎、眼瞼炎、強膜炎、虹彩炎、緑内障、網膜変性症、網膜色素変性症、網膜剥離、網膜色素上皮剥離、網膜裂孔、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌｃｈｏｒｏｉｄａｌｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、虚血性増殖網膜症（ｉｓｃｈｅｍｉｃｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、錐体ジストロフィー（ｃｏｎｅｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、増殖性硝子体網膜症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈閉塞症、レーベル遺伝性視神経症、角膜新生血管、網膜脈絡膜新生血管、湿性および乾性黄斑変性症、または加齢黄斑変性である、請求項９に記載の眼科疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＲＤタンパク質阻害能を示す新規なカルボキサミド誘導体およびこれを有効成分として含む眼科疾患の予防および治療用組成物に関するものである。具体的には、本発明の新規なカルボキサミド誘導体は、ＢＲＤ阻害効果を有し、炎症反応を抑制し、網膜変性を抑制することによって、糖尿病網膜症、湿性および乾性黄斑変性症、緑内障、ブドウ膜炎など各種の眼科疾患に対する予防および治療用薬剤学的組成物を提供することができる。
続きを表示（約 2,500 文字）【背景技術】
【０００２】
ヒストンの翻訳後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ；ＰＴＭ）は、真核細胞における遺伝子の発現およびクロマチン構成の制御に関与する。特定のリジン残基におけるヒストンアセチル化は、ヒストンアセチラーゼおよびヒストン脱アセチラーゼによって制御されるＰＴＭである。ヒストンアセチル化は、ブロモドメインと呼ばれる、よく保存されたタンパク質がヒストンおよび他のタンパク質においてアセチル化リジンに直接結合し、タンパク質複合体を呼び寄せることによって遺伝子発現を制御する。ヒトゲノムには６０個を超過するブロモドメイン含有タンパク質が存在する。
【０００３】
ＢＲＤタンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、およびＢＲＤＴを含み、精巣に局在するＢＲＤＴを除いて残りのタンパク質は、多様な組織で広く発現される。また、ＢＲＤタンパク質ファミリーが癌、代謝疾患および炎症を始めとする各種疾患と関連があることが報告されてきた。
【０００４】
例えば、染色体転座によって引き起こされるＢＲＤ４またはＢＲＤ３、および精巣内核タンパク質（ＮＵＴ）遺伝子の発癌性融合は、ＮＵＴ正中線癌と命名される攻撃性癌を引き起こす（Ｆｒｅｎｃｈｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌ，２２（２００４），４１３５－９；Ｆｒｅｎｃｈｅｔａｌ．，ＪＣｌｉｎＰａｔｈｏｌ，６３（２００８），４９２－６）。ＢＲＤ３／４ブロモドメインは、これらの融合タンパク質に保存され、ノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）または選択的ＢＲＤタンパク質阻害剤であるＪＱ１がｉｎｖｉｔｒｏおよび動物腫瘍モデルの両方にてこれら癌細胞の死滅を引き起こす（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４６８（２０１０），１０６７－７３）。ＪＱ１および他の選択的ＢＲＤ阻害剤は、ＢＲＤに結合してアセチル－リジン結合を防止し、これはＢＲＤタンパク質がクロマチンと相互作用することを防止し、それにより転写を調節することを防止することが知られている。
【０００５】
ＢＲＤ４は、ＲＮＡｉスクリーニングにより急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）にて標的として確認された（Ｚｕｂｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４７８（２０１１），５２４－８）。このような発見は、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｉｎｖｉｖｏにてＢＲＤ阻害剤ＪＱ１およびＩ－ＢＥＴ１５１を用いて検証された（Ｄａｗｓｏｎｅｔａｌ.,Ｎａｔｕｒｅ，４７８（２０１１），５２９－３３）。また、ＢＲＤ阻害剤が急性白血病、多発性骨髄腫および他の血液の悪性腫瘍において広範囲な抗癌活性を有することが知られている。種々の癌モデルにおいて、ＢＲＤ阻害時、腫瘍原性転写因子Ｍｙｃの急性下方調節が観察された（Ｄｅｌｍｏｒｅｅｔａｌ.,Ｃｅｌｌ，１４６（２０１１），９０４－１７；Ｍｅｒｔｚｅｔａｌ.,ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡ，１０８（２０１１），１６６６９－７４）。最近の研究では、ＢＲＤ阻害剤が肺および脳癌などの他の癌腫へ適用できる拡張の可能性が示唆されている。
【０００６】
化学構造およびＢＲＤ結合方式において、ＪＱ１と密接に関連のある他のＢＲＤ阻害剤であるＩ－ＢＥＴ７６２は、マウスモデルにおいて、主要な炎症性遺伝子の発現を調節し、内毒素性ショックおよびバクテリア－誘発性敗血症から人体を保護することが報告されている（Ｎｉｃｏｄｅｍｅｅｔａｌ.,Ｎａｔｕｒｅ，４６８（２０１０），１１１９－２３）。また、このような結果は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈疾患、止血異常、糖尿病、および他の心血管疾患を患っている患者における臨床試験において、ＢＲＤ阻害剤ＲＶＸ－２０８の臨床評価を裏付けるのに用いられてきた（ＭｃＮｅｉｌｌ，ＣｕｒｒＯｐｉｎＩｎｖｅｓｔｉｇＤｒｕｇｓ，３（２０１０），３５７－６４およびｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
【０００７】
ＲＶＸ－２０８およびＩ－ＢＥＴ７６２は、いずれもコレステロールの組織水準を減少させることにおいて重要なアポリポタンパク質Ａ－Ｉを上方制御することが明らかになった。また、ＢＲＤタンパク質は、数々のウィルスの増殖および転写調節と関連しており、ＢＲＤ阻害剤が抗ウィルス活性を有することができるものと考えられている（Ｗｅｉｄｎｅｒ－Ｇｌｕｎｄｅ，ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ１５（２０１０），５３７－５４９）。
【０００８】
このような背景の下、本発明者は、エピジェネティックス識別子であるＢＲＤタンパク質に対する優れた阻害能を示す新規ＢＲＤ阻害低分子合成物質が網膜変性などによる眼の疾患を予防および治療することができる優れた網膜変性抑制効能を有することを確認することによって、本発明を完成するに至った。
【０００９】
いくつかのブロモドメイン阻害剤が臨床および前臨床において知られているが、疾病の再発および治療剤に対する耐性の問題を解決することができ、副作用を減らした新規なブロモドメイン阻害剤の開発が切実に要求されているのが実情であった。
【００１０】
一方、酸化還元反応は、多数の生理学的プロセスに存在し、酸素分子は生命に必要であるが、疾患につながる反応性分子を生成することができる。フリーラジカルを含んで他の反応性化学種も病理学的状態を引き起こす。以前から組織損傷と関連する好気性代謝が活性酸素種（ＲＯＳ）によって起こることが知られている。ＲＯＳおよび最近知られた反応性窒素種（ＲＮＳ）は、ホルモンと同様に細胞シグナル伝達のメッセンジャーとして酵素の化学的修飾などを引き起こし、酸化剤レベルの変化を引き起こす。
（【００１１】以降は省略されています）

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