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公開番号2025114857
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-05
出願番号2025084812,2021519448
出願日2025-05-21,2020-05-13
発明の名称4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体の製造方法
出願人杏林製薬株式会社
代理人個人,個人,個人,個人
主分類C07D 207/22 20060101AFI20250729BHJP(有機化学)
要約【課題】工程数のより少ないピロリジン誘導体の新規な製造方法を提供する。
【解決手段】式(1)で示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体の製造方法であって、工程A:式(2)で示される化合物と式(3)で示される化合物を、溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アミドから選ばれる少なくとも1種の塩基で処理することにより、式(1)で示される4-オキソピロリジン-3-カルボン酸アミド誘導体を得ることを含む、製造方法。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（１）
TIFF
2025114857000008.tif
33
162
［式（１）中、ＰＧ
１
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ
１
は水素原子、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］で示される４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体の製造方法であって、
工程A：式（２）
TIFF
2025114857000009.tif
27
162
［式（２）中、ＰＧ
１
は前述したものを表し、Ｒ
２
は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基を表す。］で示される化合物と式（３）
TIFF
2025114857000010.tif
28
162
［式（３）中、Ｒ
１
は前述したものを表す。］で示される化合物を、溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アミドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、式（１）で示される４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体を得ることを含む、前記製造方法。

発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、耐性菌に対しても有効な抗菌剤の製造中間体として利用可能である、ピロリジン誘導体の製造方法に関する。
続きを表示（約 3,000 文字）【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、医薬品製造中間体として有用な（３Ｒ，４Ｓ）－３－アルキルアミノメチル－４－フルオロピロリジンの光学活性体またはその鏡像異性体を製造するための中間体である、４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体の製造方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
特許第５８４４７３９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
特許文献１で開示されている製造方法は工程数が多く、工業的な生産においては課題がある。そこで、本発明は、工程数のより少ないピロリジン誘導体の新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の課題について鋭意検討を行い、アザマイケル反応及びディークマン環化を連続的に行なうことで効率的にピロリジン誘導体を合成できることを見出し、本発明に到達した。
【０００６】
本発明の要旨は以下の通りである。
［１］
式（１）
TIFF
2025114857000001.tif
35
163
［式（１）中、ＰＧ
１
はアミノ基の保護基を表し、Ｒ
１
は水素原子、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］で示される４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体の製造方法であって、
工程A：式（２）
TIFF
2025114857000002.tif
35
162
［式（２）中、ＰＧ
１
は前述したものを表し、Ｒ
２
は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基を表す。］で示される化合物と式（３）
TIFF
2025114857000003.tif
32
162
［式（３）中、Ｒ
１
は前述したものを表す。］で示される化合物を、溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属の水素化物およびアルカリ金属アミドから選ばれる少なくとも１種の塩基で処理することにより、式（１）で示される４－オキソピロリジン－３－カルボン酸アミド誘導体を得ることを含む、前記製造方法。
[２]
工程Ｃ：式（４）
TIFF
2025114857000004.tif
24
163
［式（４）中、Ｒ
２
は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基を表す。］で示される化合物またはその塩のアミノ基を、保護基で保護することにより式（２）で示される化合物を取得し、
工程Ｂ：式（５）
TIFF
2025114857000005.tif
27
162
［式（５）中、Ｘは脱離基を表す。］で示される化合物と式（６）
TIFF
2025114857000006.tif
19
162
［式（６）中、Ｒ
１
は水素原子、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８のシクロアルキル基を表す。］で示されるアミン化合物を、縮合することにより、式（３）で示される化合物を得ることをさらに含み、
工程Ｃで得られた式（２）で示される化合物と工程Ｂで得られた式（３）で示される化合物を工程Ａに供する、[１]に記載の製造方法。
[３]
工程Ａにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドである、[１]または[２]に記載の製造方法。
[４]
工程Ａにおいて、塩基がアルカリ金属の水素化物である、[１]または[２]に記載の製造方法。
[５]
工程Ａにおいて、塩基がアルカリ金属アミドである、[１]または[２]に記載の製造方法。
[６]
工程Ａにおいて、溶媒が環状エーテル類である、[１]乃至[５]のいずれか１に記載の製造方法。
[７]
工程Ａにおいて、反応温度が４０乃至５０℃である、[１]乃至[６]のいずれか１に記載の製造方法。
[８]
ＰＧ
１
で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ
１
で示される官能基がシクロプロピル基である、[１]乃至[７]のいずれか１に記載の製造方法。
[９]
工程Ａにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドであり、溶媒が環状エーテル類である、［１］乃至［３］のいずれか１に記載の製造方法。
［１０］
工程Ａにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドであり、溶媒が環状エーテル類であり、反応温度が４０乃至５０℃である、［１］乃至［３］のいずれか１に記載の製造方法。
［１１］
工程Ａにおいて、塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドまたはカリウムｔｅｒｔ－ペントキシドであり、溶媒が環状エーテル類であり、反応温度が４０乃至５０℃であり、ＰＧ
１
で示されるアミノ基の保護基がアラルコキシカルボニル基であり、Ｒ
１
で示される官能基がシクロプロピル基である、［１］乃至［３］のいずれか１に記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、式（１）で表されるピロリジン誘導体をより短工程で得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
【０００９】
本実施形態の製造方法をスキーム１に表す。
TIFF
2025114857000007.tif
81
162
【００１０】
式（１）～（６）中、ＰＧ
１
は、アミノ基の保護基を表す。式（１）～（６）中、Ｒ
１
は、水素原子、置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基または置換されていてもよいＣ３～Ｃ８のシクロアルキル基を表す。式（１）～（６）中、Ｒ
２
は、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基を表し、Ｃ１～Ｃ４のアルキル基であることが好ましい。式（１）～（６）中、Ｘは脱離基を表し、ハロゲン原子であることが好ましい。
本明細書に示される「Ｃｎ～Ｃｍ」とは、炭素数ｎ～ｍ個を意味し、ｎおよびｍはそれぞれ独立した自然数であり、ｎよりｍの方が大きい数字である。例えば、「Ｃ１～Ｃ６」とは、炭素数１～６個を意味する。
（【００１１】以降は省略されています）

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