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公開番号2025118686
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-08-13
出願番号2025069572,2025500280
出願日2025-04-21,2023-07-05
発明の名称WRNヘリカーゼ阻害剤を含む薬学的組成物
出願人ヴィヴィディオンセラピューティクス, インコーポレイテッド
代理人園田・小林弁理士法人
主分類C07C 317/28 20060101AFI20250805BHJP(有機化学)
要約【課題】WRNヘリカーゼの阻害剤であり、がんなどの増殖性疾患の治療に有用な化合物を提供する。
【解決手段】式(I)の化合物:
<com:Image com:imageContentCategory="Drawing"> <com:ImageFormatCategory>TIFF</com:ImageFormatCategory> <com:FileName>2025118686000683.tif</com:FileName> <com:HeightMeasure com:measureUnitCode="Mm">38</com:HeightMeasure> <com:WidthMeasure com:measureUnitCode="Mm">170</com:WidthMeasure> </com:Image>
又はその溶媒和物が提供される。具体的には、例えば(E)-2-シクロペンチル-N-(3-(メチルスルホニル)アリル)-4-フェノキシピリミジン-5-カルボキサミドが示される。
【選択図】なし
特許請求の範囲【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025118686000604.tif
38
170
又はその薬学的に許容される塩
［式中、
Ｘは、ＣＲ
２
又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ
４
又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ
５
又はＮであり；
又は、Ｙ及びＺは、一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｘ、Ｙ、及びＺが、同時にＮではないことを条件とし；
Ｒ
１
は、Ｈ、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル）、又は置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルであり；
又は、Ｒ
１
は、それが結合していることが示されている炭素原子及びＸと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し
Ｒ
２
は、Ｈ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、又はハロであり；
Ｒ
３
は、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルケニル、－ＮＲ
２
、－Ｎ（Ｒ）（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｓ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニル、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）であり；
続きを表示（約 4,100 文字）【請求項２】
ＸがＮであり；
ＹがＮであり；
ＺがＣＲ
５
であり；
又は、Ｙ及びＺが、一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ
２
であり；
ＹがＣＲ
４
であり；
ＺがＣＲ
５
であり；
又は、Ｙ及びＺが、一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロアリールを形成し；
又は、Ｒ
３
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＹと一緒になって、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＸがＣＲ
２
であり；
ＹがＮであり；
ＺがＣＲ
５
であり；
又は、Ｒ
１
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＸと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＸがＮであり；
ＹがＣＲ
４
であり；
ＺがＣＲ
５
であり；
又は、Ｒ
３
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＹと一緒になって、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル若しくはシクロアルケニル、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニルを形成する、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ＸがＮであり；
ＹがＣＲ
４
であり
ＺがＮである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＣＲ
２
であり；
ＹがＣＲ
４
であり；
ＺがＮである、
請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＮであり；
ＹがＮであり；
ＺがＣＲ
５
であり；
Ｒ
１
が、Ｈ、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル）、又は置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルであり；
Ｒ
３
が、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルケニル、－ＮＲ
２
、－Ｎ（Ｒ）（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｓ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニル、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）であり；Ｒ
５
が、Ｈ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、－ＮＲ
２
、又は－Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル）であり；
各Ｒが、独立して、Ｈ、又は置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキルであり；
ＷがＷ
１
であり；
Ｒ
６
がＨであり；
【請求項９】
Ｒ
１
が－Ｏ－（Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリール）であり；
Ｒ
３
がフルオロ置換Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキルであり；
Ｒ
５
がＨであり；
Ｒ
６
がＨであり；
Ｒ
７
がＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルであり；
Ｒ
７ａ
がＨ又は重水素であり；
Ｒ
８
がＨであり；
Ｒ
９
がＨであり；
Ｒ
１０
がＣ
１
－Ｃ
６
アルキルである、
請求項８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ
１
において：
－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）の任意の置換基が、ハロ、シアノ、及びヒドロキシからなる群より選択される１～３個の置換基であるか；又はＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルの同じ環炭素原子上に２個の置換基が存在するとき、置換基が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキルを形成するか；又はＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルの隣接する環炭素原子上に２個の置換基が存在するとき、置換基が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキルを形成し；
－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール）の任意の置換基が、ハロ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、シアノ、ヒドロキシ、及び－ＮＨ
２
からなる群より選択される１～３個の置換基、又は１～５個の重水素原子であり；
又は、Ｒ
１
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＸと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成するとき、５～６員のヘテロシクリルの同じ環炭素原子上の２個の置換基が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、５～６員のシクロアルキルを形成し；
Ｒ
３
において：
置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルの任意の置換基が、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ
１
－Ｃ
６
アルキル、及びＣ
６
－Ｃ
１０
アリールから選択される１～３個の置換基であり；又はＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルの同じ炭素原子上に２個の置換基が存在するとき、置換基が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、Ｃ
３
－Ｃ
６
シクロアルキルを形成するか；又はＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルの隣接する環炭素原子上に２個の置換基が存在するとき、置換基が、それらが結合している環炭素原子と一緒になって、Ｃ
６
－Ｃ
１０
アリールを形成し；
又は、Ｒ
３
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＹが一緒になって、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル又はシクロアルケニルを形成し、任意の置換基が、ハロ、及びＣ
１
－Ｃ
６
アルキルからなる群より選択される１～３個の置換基であり；又は、Ｃ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル又はシクロアルケニルの環炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏで置き換えることができ；
又は、Ｒ
３
が、それが結合していることが示されている炭素原子及びＹと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成し、任意の置換基が、ハロ及びＣ
１
－Ｃ
６
アルキルからなる群より選択される１～３個の置換基であり；
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
［０００１］本発明は、ウェルナー症候群ヘリカーゼ（ＷＲＮヘリカーゼ）の阻害剤である化合物、前記阻害剤を含む薬学的組成物、及び前記阻害剤を用いる治療方法に関する。
続きを表示（約 5,300 文字）【背景技術】
【０００２】
［０００２］ＲＥＣＱヘリカーゼは、３’から５’へのＤＮＡ巻き戻しＤＮＡ依存性ＡＴＰアーゼである。ＢＬＭ、Ｗｅｒｎｅｒ（ＷＲＮ）、ＲＥＣＱＬ４の３つのＲＥＣＱヘリカーゼは、発現が変化したり消失したりすると、重複するが症状的にも異なるヒト症候群を引き起こす（ｄｅＲｅｎｔｙＣ，ＥｌｌｉｓＮＡ．ＡｇｅｉｎｇＲｅｓＲｅｖ２０１７；３３：３６－５１）。ＷＲＮは２０１９年、複数のグループによって独立して、マイクロサテライト不安定性を高レベルで発現するがん（ＭＳＩ－Ｈがん）に対する潜在的な合成致死標的として同定された（Ｃｈａｎ，Ｅ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２０１９，５６８，５５１－５５６；Ｂｅｈａｎ，Ｆ．Ｍ．ｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ２０１９，５６８，５１１－５１６；Ｌｉｅｂｅｔａｌ．ｅＬｉｆｅ２０１９，８，ｅ４３３３３）。未知のメカニズムでＷＲＮヘリカーゼ活性を阻害する低分子の同定を記載した報告がいくつかある（Ａｇｇａｒｗａｌｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．２０１３，７３，５４９７；Ａｇｇａｒｗａｌｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ２０１１，１０８，４，１５２５－１５３０；Ｓｏｍｍｅｒｓｅｔａｌ．，ＰＬｏＳＯＮＥ２０１９，１４（１），ｅ０２１０５２５）。
【０００３】
［０００３］したがって、ＭＳＩ－Ｈがんの治療のためのＷＲＮヘリカーゼの新規阻害剤を提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００４】
［０００４］本明細書に記載のいくつかの実施態様は、式（Ｉ）の化合物：
TIFF
2025118686000001.tif
38
170
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
［式中、
Ｘは、ＣＲ
２
又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ
４
又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ
５
又はＮであり；
又は、Ｙ及びＺは、一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｘ、Ｙ、及びＺが、同時にＮではないことを条件とし；
Ｒ
１
は、Ｈ、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル）、又は置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルであり；
又は、Ｒ
１
は、それが結合していることが示されている炭素原子及びＸと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し
Ｒ
２
は、Ｈ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、又はハロであり；
Ｒ
３
は、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルケニル、－ＮＲ
２
、－Ｎ（Ｒ）（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｓ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニル、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）であり；
【０００５】
［０００５］本明細書に記載のいくつかの実施態様は、式（ＩＩ）の化合物：
TIFF
2025118686000015.tif
38
170
又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物
［式中、
Ｘは、ＣＲ
２
又はＮであり；
Ｙは、ＣＲ
４
又はＮであり；
Ｚは、ＣＲ
５
又はＮであり；
又は、Ｙ及びＺは、一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し；
ただし、Ｘ、Ｙ、及びＺが、同時にＮではないことを条件とし；
Ｒ
１
は、Ｈ、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール）、－Ｏ－（置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリル）、又は置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキルであり；
又は、Ｒ
１
は、それが結合していることが示されている炭素原子及びＸと一緒になって、置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ
２
は、Ｈ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、又はハロであり；
Ｒ
３
は、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルケニル、置換されていてもよいＣ
６
－Ｃ
１０
アリール、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルケニル、－ＮＲ
２
、－Ｎ（Ｒ）（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、－Ｓ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル）、－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）、置換されていてもよい４～６員のヘテロシクリル若しくはヘテロシクレニル、置換されていてもよい５～６員のヘテロアリール、又は－Ｏ－（置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル）であり；
【０００６】
［０００６］本明細書に記載のいくつかの実施態様はまた、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物（又は本明細書に記載のその実施態様のいずれか）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物；及び薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物を提供する。
【０００７】
［０００７］本明細書に記載のいくつかの実施態様はまた、患者における疾患（増殖性疾患、例えば、がんなど）を治療する方法であって、治療を必要とする患者に、治療的有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物（又は本明細書に記載のその実施態様のいずれか）、及び／又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【０００８】
［０００８］本明細書に記載のいくつかの実施態様はまた、ＷＲＮヘリカーゼ（ウェルナー症候群ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ）の阻害を必要とする患者においてＷＲＮヘリカーゼを阻害する方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）のうちの少なくとも１つの化合物（又は本明細書に記載のその実施態様のいずれか）、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を対象に投与することを含む、方法を提供する。
【０００９】
［０００９］本明細書に記載のいくつかの実施態様はまた、配列番号１又はそのバリアントに記載されるシステイン７２７において非天然に生じる共有結合修飾をもたらすことを含む、ＷＲＮヘリカーゼ（ウェルナー症候群ＡＴＰ依存性ヘリカーゼ）を阻害する方法であって、修飾が、求電子剤と配列番号１又はそのバリアントに記載されるシステイン７２７との間の結合形成反応から生じ、システイン残基の硫黄原子が、求電子剤との反応を受ける、方法を提供する。
【００１０】
［００１０］本明細書に記載のいくつかの実施態様はまた、ＷＲＮヘリカーゼタンパク質のシステイン７２７への共有結合を有する非天然に生じる低分子断片を含む修飾ＷＲＮヘリカーゼタンパク質であって、本明細書に記載の配列番号１又はそのバリアントを含み、式（ＩＩＩ）の構造：
TIFF
2025118686000016.tif
66
170
［式中：
Ｓは、配列番号１又はそのバリアントのシステイン７２７の硫黄原子であり；
TIFF
2025118686000017.tif
8
170
配列番号１又はそのバリアントのアミノ酸位置１～７２６及び７２８８～１４３２をそれぞれ表し；
Ｑは、Ｑ
１
、Ｑ
２
、Ｑ
３
、Ｑ
４
、又はＱ
５
であり；
Ｑ
１
は：
TIFF
2025118686000018.tif
31
170
式中、
TIFF
2025118686000019.tif
10
170
Ｒ
６
はＨであり；
Ｒ
７
は、Ｈ、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルであり；
Ｒ
７ａ
は、Ｈ又は重水素であり；
Ｒ
８
はＨであり；
Ｒ
９
はＨであり；
Ｒ
１０
は、置換されていてもよいＣ
１
－Ｃ
６
アルキル、置換されていてもよいＣ
３
－Ｃ
８
シクロアルキル、又は置換されていてもよい５～６員のヘテロシクリルであり；
又は、Ｒ
６
は、それが結合していることが示されている窒素原子と一緒になって、また、Ｒ
７
及びＲ
７ａ
は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アゼチジニル環を形成し；
又は、Ｒ
６
は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、また、Ｒ
７
、Ｒ
７ａ
、及びＲ
８
は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、アゼチジニル又はピロロジニル環を形成し；
又は、Ｒ
６
は、それが結合していることが示されている窒素原子と一緒になって、また、Ｒ
７
、Ｒ
７ａ
、Ｒ
８
、及びＲ
９
は、それらが結合していることが示されている炭素原子と一緒になって、ジヒドロピロリル環を形成し；
（【００１１】以降は省略されています）

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