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公開番号2025134967
公報種別公開特許公報(A)
公開日2025-09-17
出願番号2025108572,2021571266
出願日2025-06-26,2021-01-15
発明の名称認知症の予防又は治療剤
出願人国立大学法人大阪大学,田辺三菱製薬株式会社
代理人弁理士法人秀和特許事務所
主分類A61K 39/395 20060101AFI20250909BHJP(医学または獣医学;衛生学)
要約【課題】糖尿病性認知症および血管性認知症に対する有効な薬剤を提供すること。
【解決手段】RGMa阻害物質を含む、糖尿病性認知症および血管性認知症から選ばれる認知症の予防又は治療剤を提供する。
【選択図】図1
特許請求の範囲【請求項１】
ＲＧＭａ阻害物質を含む、糖尿病性認知症および血管性認知症から選ばれる認知症の予防又は治療剤。
続きを表示（約 3,000 文字）【請求項２】
ＲＧＭａ阻害物質を含む、糖尿病性認知症の予防又は治療剤。
【請求項３】
ＲＧＭａ阻害物質を含む、血管性認知症の予防又は治療剤。
【請求項４】
ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項５】
抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項４に記載の予防又は治療剤。
【請求項６】
抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項４又は５に記載の予防又は治療剤。
【請求項７】
抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列
を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含
むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧ
Ｍａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ
酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸
配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領
域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
から選択される抗体である、請求項４～６のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
【請求項８】
治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、糖尿病性認知症および血管性認知症から選ばれる認知症の予防又は治療方法。
【請求項９】
ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項８に記載の予防又は治療方法。
【請求項１０】
ＲＧＭａ阻害物質の、糖尿病性認知症および血管性認知症から選ばれる認知症の予防又は治療剤の製造のための使用。
（【請求項１１】以降は省略されています）
発明の詳細な説明【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＧＭａ阻害物質を含む、糖尿病性認知症および血管性認知症の予防又は治療剤に関する。
続きを表示（約 2,800 文字）【背景技術】
【０００２】
高齢化に伴って糖尿病および認知症患者が年々増加し、糖尿病を発症している場合にはアルツハイマー病や血管性認知症の発症リスクが増大し、両疾患の間には密接な病態学的関連性があることが明らかとなった（非特許文献１, 非特許文献２）。また、認知症を合併していない糖尿病患者では、非糖尿病患者と比較して認知機能の低下が認められる報告は多く、そのような糖尿病患者の認知機能障害として、注意－集中力の低下、視覚性記憶又は言語性記憶の低下やミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Examination; MMSE）の低下等が報告されている（非特許文献３）。
【０００３】
近年、糖尿病を伴う認知症の分類として、アルツハイマー病や血管性認知症以外に、糖代謝異常が認知症の発症に深く関与する糖尿病性認知症という臨床病型が提唱されている（非特許文献４, 非特許文献５）。糖尿病性認知症は、アルツハイマー病の特徴的な脳画像所見（海馬の萎縮等）を呈することは少ないが、微小梗塞病変等の血管性病変の合併例がより多くみられ（非特許文献６）、臨床的にはやや高齢であり、糖尿病のコントロールが不良で、記憶障害よりも注意・集中力低下や遂行機能の障害が目立ち、進行はやや緩やかという特徴を有する。
【０００４】
一方、血管性認知症は、主に脳血管障害に起因する認知症であり、特に、Binswanger病や多発ラクナ梗塞等の脳小血管病を主な原因とし、（１）認知症があり、（２）脳血管障害があり、（３）両者に因果関係があるものと定義されている。
臨床診断基準であるNINDS-AIREN（National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association International pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences）による病型分類として、（１）多発梗塞性、（２）単一病変性、（３）小血管病変性、（４）低灌流性、（５）脳出血性の５つを挙げている。しかしながら、これらの各病型は病因的、臨床的にも不均一であるという問題点があるため、血管性認知症は様々な病態を含むheterogeneousな疾患概念と考えられている（非特許文献７, 非特許文献８
）。
また、血管性認知症の危険因子として糖尿病が含まれることは広く知られている（非特許文献８，非特許文献９）
【０００５】
ＲＧＭ（repulsive guidance molecule）は、当初、視覚系の軸索誘導分子として同定
された膜タンパク質である（非特許文献１０）。ＲＧＭファミリーには、ＲＧＭａ、ＲＧＭｂ及びＲＧＭｃと呼ばれる３種類のメンバーが含まれ（非特許文献１１）、少なくともＲＧＭａとＲＧＭｂは同じシグナル伝達機構で働くことが知られている（非特許文献１２）。ＲＧＭcは鉄代謝において重要な役割を発揮する。
その後の研究により、ＲＧＭは、ゼノパス及びニワトリ胚における軸索誘導及びラミナ形成、並びに、マウス胚における頭部神経管の閉鎖の制御等の機能を有することが明らかとなっている（非特許文献１３）。特許文献１には抗ＲＧＭ中和抗体を有効成分として含有する軸索再生促進剤が開示されている。
【０００６】
発生段階の機能に加えて、成人ヒト及びラットの中枢神経系損傷後に再発現すること、ラットにおいてＲＧＭａ阻害が脊髄損傷後の軸索成長を亢進し、機能回復を促進することから（非特許文献１４）、ＲＧＭａは中枢神経系損傷後の軸索再生阻害物質であると考え
られている。ＲＧＭａを中和する具体的な抗体としては、例えば、特許文献２（例えば、５Ｆ９、８Ｄ１）、特許文献３（例えば、ＡＥ１２－１、ＡＥ１２－１Ｙ）および特許文献４（例えば、ｒ１１６Ａ３、ｒ７０Ｅ４、ｒ１１６Ａ３Ｃ、ｒＨ１１６Ａ３）に記載されている。
また、特許文献２には、抗ＲＧＭａ抗体の認知症の治療用途が開示されている。
このように中枢神経系損傷ではＲＧＭａの役割が明らかにされているが、特に、糖尿病性認知症および血管性認知症の治療におけるＲＧＭａの関与は同定されておらず、そのような治療薬は知られていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
国際公開ＷＯ２００５／０８７２６８号
国際公開ＷＯ２００９／１０６３５６号
国際公開ＷＯ２０１３／１１２９２２号
国際公開ＷＯ２０１６／１７５２３６号
【非特許文献】
【０００８】
Neurology, 45: 1161, 1995
Am. J. Epidemiol. 1455: 301, 1997
Diabetes Care, 20: 438, 1997
Dement Geriatr Cogn Disord, 35: 280-290, 2013
J. Neurol. Sci. 349: 45-51, 2015
Nat Rev Neurol 5: 305-306, 2009
Neurology, 43: 250-260, 1993
認知症疾患治療ガイドライン2017 第14章血管性認知症
Neuron 83: 844-866, 2013
Neuron 5, 735-743 (1990)
Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 361: 1513‐29, 2006
Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 795-800 (2009)
Curr. Opin. Neurobiol.17, 29-34 (2007)
J. Cell Biol. 173, 47-58 (2006)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、糖尿病性認知症および血管性認知症に対する有効な薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、糖尿病性認知症および血管性認知症に対する改善効果を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（【００１１】以降は省略されています）

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